Rôle de SOCS1 dans l’immunogénicité de la tumeur en particulier au niveau du carcinome hépatocellulaire

Abstract

Résumé : Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est la troisième cause commune de décès de cancer et affecte plus les hommes que les femmes. Le HCC résulte d’une dérégulation des voies de signalisation impliquées dans l’initiation de l’inflammation menant ainsi à des répercussions désastreuses. De part la complexité de ce type de cancer, les traitements qui existent à ce jour ne sont pas très prometteurs et ont un faible pourcentage de « rémission ». L’immunothérapie soulève beaucoup d’espoir quant à l’orientation vers un traitement efficace plausible. En effet, plusieurs suppresseurs de tumeur se retrouvent réprimés, parmi lesquels le SOCS1. C’est dans cette optique que nos recherches se sont orientées en mettant la lumière sur le SOCS1 «suppresseur de signalisation des cytokines 1 (SOCS1) » qui est réprimé au niveau du HCC et dont la restauration pourrait contribuer à un pronostic favorable à la rémission. La protéine SOCS1 a beaucoup attisé la curiosité des chercheurs de part son rôle suppresseur de tumeur. Pour comprendre les mécanismes d’action de SOCS1 et son implication dans la neutralisation de la tumeur, nous avons généré trois types stables de la lignée cellulaire du carcinome hépatocellulaire de souris Hepa1-6, une portant un vecteur vide, l’autre exprimant le type sauvage du gène SOCS1 (SOCS1-WT; Hepa-S) et une portant une mutation au niveau du domaine SH2 (SOCS1-R105K; Hepa-R). Le mutant ne peut plus inhiber la signalisation des cytokines. Lors de l'implantation sous-cutanée des cellules Hepa1-6 modifiées, chez des souris C57BL/6 et NOD.scid.gamma (NSG). Nous avons observé que les cellules Hepa1-6 exprimant le vecteur de contrôle (Hepa-V) formaient de grosses tumeurs tandis que les cellules Hepa-S formaient de petites tumeurs chez les deux types de souris. Les cellules Hepa-R quant à elles, formaient de grosses tumeurs seulement chez des souris immunodéficientes (NSG) mais montraient une croissance nettement retardée lorsqu’elles étaient greffées aux souris (C57BL/6) immunocompétentes. Partant de ce constat intrigant, nous avons postulé que SOCS1 favorise l'immunogénicité des cellules tumorales par son domaine SOCS Box. Par conséquent, les cellules Hepa-R offrent une occasion unique de démêler le potentiel pro-immunogène de SOCS1, et ceci dans le but d'élucider les fonctions immunogènes de SOCS1 dans le cancer du foie. Jusqu'à présent aucune précédente recherche ne s’est aventurée à chercher l’implication de SOCS1 dans l’augmentation de l’immunogénicité.

Abstract : Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third common cause of cancer deaths and affects men more than women. HCC results from a disregulation that affects many factors including inflammation, leading to disastrous repercusions. Due to the complexity of this type of cancer, existing treatments nowadays are not promising and have a low remission percentage. Immunotherapy raises great hope regarding the direction towards a plausible effective treatment. It is in this context that our research has focused on shedding light on the SOCS1 "signaling suppressor of cytokine 1 '(SOCS1)" which was found to be suppressed in HCC and whose restoration could contribute to a favorable prognosis. The SOCS1 many fueled the curiosity of researchers due to its suppressor role in tumor. To understand the underlying mechanisms, we generated three types of stable mice cell line hepatocellular carcinoma Hepa1-6, one carrying an empty vector, the other expressing the wild-type gene SOCS1 (SOCS1-WT; hepatic S) and carrying a mutation in the SH2 domain (SOCS1-R105K; Hepa-R). These mutants cannot inhibit JAK-STAT cytokine signaling. Upon subcutaneous implantation of the modified Hepa1-6 cells in C57BL/ 6 and NOD.scid.gamma (NSG) mice, the Hepa1-6 cells expressing the control (Hepa-V) formed large tumors while the Hepa-S cells formed small tumors in both types of mice. Hepa-R cells in turn, formed large tumors only in immunodeficient mice (NSG), but showed a markedly delayed growth when transplanted into (C57BL / 6) immunocompetent mice. Based on this intriguing finding, we speculate that SOCS1 could promote immunogenicity of tumor cells, which was masked by the ability of SOCS1 to inhibit signaling of growth factors. Therefore, Hepa-R cells provide a unique opportunity to unravel the pro-immunogenic potential of SOCS1, and this in order to elucidate the immunogenic functions of SOCS1 in liver cancer. So far no previous research studied the potentiel of SOCS1 in increasing immunogenicity.