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Other titre : SHP-1 implication in high glucose concentration inhibits insulin and PDGF-BB signaling in hypoxic vascular smooth muscle cells

dc.contributor.advisorGeraldes, Pedro Miguel
dc.contributor.authorParé, Martinfr
dc.date.accessioned2016-09-07T16:19:43Z
dc.date.available2016-09-07T16:19:43Z
dc.date.created2016fr
dc.date.issued2016-09-07
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/9502
dc.description.abstractRésumé : Bien que l’hypoxie soit un puissant inducteur de l’angiogenèse, l’activation des facteurs de croissance est perturbée en hyperglycémie au niveau du pied et du cœur. Cette perturbation entraîne la perte de prolifération et de migration chez les cellules endothéliales, musculaires lisses vasculaires et péricytes empêchant la formation de nouveaux vaisseaux qui mènera à l’amputation des membres inférieurs chez les patients diabétiques. Une étude a démontré qu’une augmentation de la protéine tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) en condition hyperglycémique chez les péricytes entraînait l’inhibition de la signalisation du PDGF-BB, ce qui résultait en le développement d’une rétinopathie diabétique. Nous avons alors soulevé l’hypothèse que l’expression de SHP-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires affecte la prolifération et la migration cellulaire par l’inhibition de la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB en condition diabétique. Nos expérimentations ont été effectuées principalement à l’aide d’une culture primaire de cellules musculaires lisses primaires provenant d’aortes bovines. Comparativement aux concentrations normales de glucose (NG : 5,6 mM), l’exposition à des concentrations élevées de glucose (HG : 25 mM) pendant 48 h a résulté en l’inhibition de la prolifération cellulaire par l’insuline et le PDGF-BB autant en normoxie (20% O2) qu’en hypoxie (24 dernières heures à 1% O2). Lors des essais de migration cellulaire, aucun effet de l’insuline n’a été observé alors que la migration par le PDGF-BB fut inhibée en HG autant en normoxie qu’en hypoxie. L’exposition en HG à mener à l’inhibition de la signalisation de la voie PI3K/Akt de l’insuline et du PDGF-BB en hypoxie. Aucune variation de l’expression de SHP-1 n’a été observée mais son activité phosphatase en hypoxie était fortement inhibée en NG contrairement en HG où on observait une augmentation de cette activité. Finalement, une association a été constatée entre SHP-1 et la sous-unité bêta du récepteur au PDGF. En conclusion, nous avons démontré que l’augmentation de l’activité phosphatase de SHP-1 en hypoxie cause l’inhibition des voies de l’insuline et du PDGF-BB réduisant les processus angiogéniques des cellules musculaires lisses vasculaires dans la maladie des artères périphériques.fr
dc.description.abstractAbstract : Even though hypoxia is a strong angiogenic inducer, pro-angiogenic factor signaling pathways in peripheral limb and heart are altered by hyperglycemia. This disruption leads to loss of endothelial cells, vascular smooth muscle cells and pericytes proliferation and migration preventing new blood vessel formation which results in amputation of lower extremities in diabetic patients. A study has shown that increase expression of the protein tyrosine phosphatase Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1) in hyperglycemic condition in pericytes caused PDGF-BB signaling inhibition resulting in the development of diabetic retinopathy. Our hypothesis is that SHP-1 expression in vascular smooth muscle cells inhibits cell proliferation and migration induced by insulin and PDGF-BB in diabetic condition. Our experiments were performed using primary culture of vascular smooth muscle cells (SMC) from bovine aortas. As compared to normal glucose concentrations (NG:5,6 mM), high glucose level (HG: 25 mM) exposure for 48h inhibited SMC proliferation induced by insulin and PDGF-BB in both normoxia (20% O2) or hypoxia (1% O2 for the last 24h). During cell migration assays, no effect of insulin was observed while PDGF-BB action of SMC migration was reduced in HG in both normal and low oxygen concentrations. HG exposure lead to inhibition of insulin- and PDGF-BB-stimulated PI3K/Akt signaling pathway in hypoxia. No variation of SHP-1 expression was observed in HG condition. However, SHP-1 phosphatase activity was elevated in HG condition during hypoxia as compared to NG concentrations. Finally, our data showed an association between SHP-1 and the PDGF receptor beta subunit. In conclusion, our results demonstrated that the increase of SHP-1 phosphatase activity in hyperglycemia and hypoxia environment caused inhibition of insulin and PDGF-BB signaling pathways reducing angiogenic processes in vascular smooth muscle cells contributing to peripheral arterial disease in diabetes.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Martin Paréfr
dc.subjectSignalisation de l'insulinefr
dc.subjectSignalisation du PDGF-BBfr
dc.subjectProtéine tyrosine phosphatasefr
dc.subjectRécepteur à l'insulinefr
dc.subjectRécepteur au PDGFfr
dc.subjectSHP-1fr
dc.subjectMaladie des artères périphériquesfr
dc.subjectInsulin signalingfr
dc.subjectPDGF-BB signalingfr
dc.subjectProtein tyrosine phosphatasefr
dc.subjectInsulin receptorfr
dc.subjectPDGF receptorfr
dc.subjectPeripheral arterial diseasefr
dc.titleL’implication de SHP-1 en condition élevée de glucose inhibe la signalisation de l’insuline et du PDGF-BB dans les cellules musculaires lisses vasculaires hypoxiquesfr
dc.title.alternativeSHP-1 implication in high glucose concentration inhibits insulin and PDGF-BB signaling in hypoxic vascular smooth muscle cellsfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplinePhysiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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