Utilisation des diazirines comme source d'azote électrophile pour la synthèse d'hydrazines et d'hétérocycles

Abstract

Les hydrazines sont des molécules très importantes en chimie organique, ainsi qu’en industrie pharmaceutique, celles-ci pouvant être utilisées pour la synthèse d’une multitude d’hétérocycles. Il existe de nombreuses stratégies de synthèse de ces composés. Cependant, ces méthodes peuvent être limitées par certains problèmes, tels que la présence de groupements protecteurs non recyclables ou encore la faible diversité des produits obtenus. Les diazirines présentent un fort potentiel pour être utilisées comme alternative à ces préparations, puisque ces molécules peuvent réagir avec des nucléophiles pour donner les diaziridines substituées correspondantes, puis être hydrolysées pour permettre la formation d’hydrazines monosubstituées, ainsi que de cétones, pouvant être réutilisées pour la synthèse de la diazirine de départ. Les additions nucléophiles sur les diazirines ont déjà été étudiées, mais des problèmes d’isolation de produit, de reproductibilité et d’hydrolyse des composés ont limité leurs utilisations. Afin de pallier aux difficultés rencontrées, l’utilisation d’une diazirine dérivée d’une cétone non-énolisable semble prometteuse. Ainsi, la diazirine choisie pour effectuer la méthodologie est celle dérivée de l’adamantanone. Le premier chapitre de cette thèse étudie le potentiel électrophile de la diazirine adamantane par des réactions d’addition nucléophile. Dépendamment du composé additionné, les produits obtenus sont les diaziridines ou les hydrazones monosubstituées. L’hydrolyse de ces dernières molécules étant difficiles, l’obtention directe des hydrazines n’est pas possible. Cependant, l’utilisation des composés d’addition afin effectuer un transfert direct d’hydrazines sur un autre composé pour l’obtention d’hétérocycles est une alternative intéressante. Ainsi, les réactions d’addition nucléophile sont utilisées en tandem avec des réactions de transfert d’hydrazines pour permettre la synthèse de pyrazoles et d’indoles. Aussi, l’utilisation de l’adamantanone comme support de diazirine permet le recyclage de cette molécule, pouvant être réutilisée pour la synthèse de la diazirine de départ. Le deuxième chapitre traite de la synthèse d’hydrazines N,N-disubstituées par l’utilisation d’un réarrangement observé lors des additions d’un nucléophile puis d’un électrophile, suivies d’une hydrolyse directe de l’hydrazone obtenue. La synthèse des hydrazines N,N’-disubstituées n’étant pas possible avec la méthodologie développée, une méthode dérivée est mise en place pour permettre leur obtention. Enfin, le dernier chapitre porte sur l’utilisation des hydrazines disubstituées obtenues précedemment pour la synthèse d’hétérocycles. Ainsi, les hydrazines N,N-disubstituées sont utilisées pour la synthèse de N- aminopyrroles et d’indoles N-protégés et les hydrazines N,N’-disubstituées participent à des réactions de formation de pyrazolidines.