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Other titre : Assessment of radiosensitizing effect of platinum compounds for glioblastoma treatment

dc.contributor.advisorSanche, Léonfr
dc.contributor.authorCharest, Gabrielfr
dc.date.accessioned2015-03-09T14:14:44Z
dc.date.available2015-03-09T14:14:44Z
dc.date.created2012fr
dc.date.issued2012fr
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/6653
dc.description.abstractRésumé : Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur primaire du cerveau la plus agressive, prenant la vie des patients de 12 à 14 mois suivant le diagnostic et le traitement standard. Même si une grande quantité d'informations provenant de plusieurs études portant sur les traitements des GBM sont disponibles, les incohérences entre les études (grand nombre de médicaments différents, de méthodes, de type de tumeur et des modèles de recherche utilisés) font en sorte de produire une ambiguïté dans l'analyse de ces données. Cette Thèse a pour objectif d'améliorer les traitements des patients atteints de GBM sous trois angles. 1) Le choix de la chimiothérapie utilisée. Nous avons choisi d'utiliser des composés platinés (Pt) dans nos études, car plusieurs de ces composés sont déjà utilisés en clinique (cisplatin, oxaliplatin et carboplatin) ou en phase d'étude clinique (Lipoplatin et Lipoxal). Les Pt sont aussi reconnus pour être de bons radiosensibilisants. Les cinq Pt choisis ont d'abord été testés in vitro sur une lignée cellulaire de glioblastome murin, soit les cellules F98. Ces études in vitro nous ont montré l'efficacité anti-cancéreuse de chaque Pt employé seul ou combiné avec la radiation ionisante. En plus de l'aspect radiosensibilisant des Pt, nous avions aussi pour objectif de réduire la toxicité systémique in vivo et d'augmenter leur incorporation préférentielle dans la tumeur. Pour répondre à ces deux derniers critères, nous avons testé les formes liposomales du cisplatin et de l'oxaliplatin soit le Lipoplatin et le Lipoxal, respectivement. 2) Démontrer l'avantage thérapeutique de la combinaison chimioradiothérapie. Les Pt étant de bons radiosensibilisateurs, nous avons combiné leurs effets chimiothérapiques et la radiothérapie dans notre modèle in vivo, soit le rat Fischer porteur de glioblastome F98 implanté dans leur cerveau. Cette portion du projet a nécessité la conception, la fabrication et les contrôles de précision et de reproductibilité d'un nouveau cadre stéréotaxique adaptable aux différentes composantes du Gamma Knife (scalpel aux rayons gamma). 3) Choix de la route d'administration optimale de la chimiothérapie. Aujourd'hui, le traitement standard clinique se compose généralement d'une résection optimale de la tumeur suivie de chimiothérapie concomitante avec le rayonnement ionisant. La chimiothérapie apporte seulement un léger bénéfice et est souvent que transitoire pour la plupart des patients atteints de GBM. D'autre part, les Pt pourraient permettre un meilleur contrôle du GBM si la captation tumorale de ces médicaments était plus élevée. Afin d'améliorer l'incorporation de chimiothérapie à la tumeur primaire, augmenter l'effet concomittant avec les radiations, tout en réduisant simultanément la toxicité systémique, la présente étude compare l'efficacité de trois différentes voies d'administration (IV, IA et ouverture de la barrière hémato-encéphalique (OBHE)) pour les cinq composés platinés mentionnés. // Abstract : Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive primary tumor of the brain, taking the lives of patients 12 to 14 months from diagnosis and standard treatments. Although a large amount of information from several studies about GBM treatment is available, inconsistencies between studies (many different drugs, methods, type of tumor and research models used) cause to produce ambiguities in the analysis of these data. This thesis aims to improve treatment of GBM patients from three angles. 1) The choice of chemotherapy used. We chose to use platinum compounds (Pt) in our studies because several of these compounds are already used in clinic (cisplatin, carboplatin and oxaliplatin) or in clinical study phase (Lipoplatin and Lipoxal). The Pt are also known to be good radiosensitizers. The five selected Pt were first tested in vitro on a murine glioblastoma cell line, F98 cells. These in vitro studies have shown the comparative effectiveness of each Pt used alone or combined with ionizing radiation. In addition to the radiosensitizer potential of Pt, we also aim to reduce the systemic toxicity in vivo while increasing the preferential incorporation into the tumor. To reach these last two criteria, we tested the liposomal forms of cisplatin and oxaliplatin that are Lipoplatin and Lipoxal, respectively. 2) Demonstrate the advantage of the chemotherapy and radiotherapy combination. As mentioned earlier, Pt are good radiosensitizers, we combined chemotherapy and radiotherapy in our in vivo model that is Fischer rats bearing F98 glioma implanted in its brain. This portion of the project required the design, fabrication and control of accuracy and reproducibility of a new stereotactic frame adaptable to different components of the Gamma Knife. 3) Choice of the optimal route of administration of chemotherapy. Today, the standard clinical treatment usually consists of optimal resection of the tumor followed by chemotherapy in concomitance with ionizing radiation. Chemotherapy only brings modest improvement and is often transient in most patients with GBM. On the other hand, the Pt may allow better control of GBM if the tumor uptake of these drugs would be higher. To improve the incorporation of chemotherapy in the primary tumor, increase the concomitance effect with radiation, while simultaneously reducing systemic toxicity, this study compares the effectiveness of three different routes of administration (IV, IA and blood-brain barrier disruption (bbbd)) for the five platinum compounds.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Gabriel Charestfr
dc.subjectRadiopotentialisantsfr
dc.subjectRadiosensibilisantsfr
dc.subjectComposés platinésfr
dc.subjectVoies d'administrationfr
dc.subjectRadiothérapiefr
dc.subjectChimiothérapiefr
dc.subjectGlioblastomefr
dc.titleÉvaluation des capacités radiosensibilisantes de composés platinés dans le traitement des glioblastomesfr
dc.title.alternativeAssessment of radiosensitizing effect of platinum compounds for glioblastoma treatmentfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineSciences des radiations et imagerie biomédicalefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh. D.fr


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