L'implication de la dualité fonctionnelle de la protéine p66Shc en aval des récepteurs tyrosine kinase dans la progression du cancer

Abstract

Le gène ShcA code pour trois isoformes de protéines adaptatrices (p46, p52 et p66Shc), possédant entre eux une forte homologie structurelle. Les études antérieures ont attribué un rôle essentiel à l'isoforme p52Shc dans l'activation de la voie mitogénique des MAPK, ainsi que dans la transformation cellulaire en aval des récepteurs de type tyrosine kinase (RTK). L'activation des MAPK fait intervenir une liaison directe de p52Shc aux RTK suivant leur activation, ce qui permet la phosphorylation sur tyrosines de Shc et ainsi, le recrutement de la protéine adaptatrice Grb2. Pendant longtemps, ces fonctions ont été attribuées aux trois isoformes des protéines Shc. Cependant, il est maintenant évident que Pisciforme p66Shc joue des rôles distincts de p52Shc. En effet, l'expression de p66Shc n'induit pas la transformation cellulaire et inhibe l'activité des MAPK en aval des RTK. D'ailleurs, p66Shc induit l'apoptose en réponse aux stress oxydatifs, par le biais de la phosphorylation d'une sérine située dans son domaine unique en N-terminal. Bien que ces caractéristiques proposent un pouvoir anti-tumorigénique à p66Shc, son rôle dans la progression du cancer demeure controversé. Mes travaux de recherche démontrent que p66Shc est constitutivement associé au récepteur dii facteur de croissance des hépatocytes, le RTK Met, et diminue fortement l'interaction entre le récepteur Met actif et Grb2. Nos études in cellulo et in vivo dans un modèle de cellules épithéliales intestinales transformées par Tpr-Met (Tpr-Met-IEC-6), une forme oncogénique du récepteur Met, révèlent que l'expression de p66Shc induit l'apoptose à l'atteinte de la confluence et diminue la croissance tumorale, dépendamment de sa phosphorylation sur sérine. En revanche, p66Shc augmente la capacité de ces cellules à survivre sans ancrage à la matrice extracellulaire et favorise la formation de métastases. En conclusion, nous démontrons qu'une protéine Shc s'associe à un RTK indépendamment de son activation. Il s'agit de la première évidence que les modes d'interaction de p66Shc avec les RTK different de ceux caractérisés pour p52Shc. De plus, nos études permettent d'illustrer la dualité fonctionnelle de p66Shc, où son expression diminue la capacité tumorigénique des cellules en adhésion, mais augmente leur potentiel métastatique lorsqu'elles sont en suspension, dénotant le rôle controversé de p66Shc dans le cancer. Cette nouvelle compréhension des rôles distincts associés à p66Shc selon le contexte de la cellule cancéreuse permet de cibler différentes étapes du développement du cancer.