Impact du niveau d'activation de la voie Notch/HES1 dans le maintien du phénotype transformé des cellules pancréatiques cancéreuses

Abstract

Résumé: La réactivation de la voie Notch est une des caractéristiques les plus redondantes observées au cours de la carcinogenèse pancréatique. L’expression aberrante de la protéine HES1, cible de la signalisation Notch, est observée dès les premières phases de la carcinogenèse (Miyamoto et al., 2003). L’utilisation d’inhibiteurs de gamma-sécrétase semble être une stratégie thérapeutique prometteuse soutenue par de nombreuses études in vitro et in vivo (Plentz et al. 2009). Cette étude vise à démontrer que l’inhibition de la voie Notch et particulièrement de sa protéine cible, HES1, permet de réduire les propriétés tumorigéniques des cellules cancéreuses pancréatiques humaines. Pour cela, nous avons utilisé deux lignées cellulaires issues d’adénocarcinomes pancréatiques humains : MIAPaCa-2 et BxPC-3 ; celles-ci ont été traitées avec des inhibiteurs de gamma-sécrétase et infectées par des lentivirus codant pour des shARNs ciblant de manière spécifique les ARNm de Notch1 ou Hes1. Nos RÉSULTATS démontrent que les cellules BxPC-3 présentent un plus fort niveau d'activation de NOTCH1 qui corrèle avec un plus fort niveau d'expression d’HES1 comparativement aux cellules MIAPaCa-2. L’inhibition de la voie Notch réduit la prolifération des cellules BxPC-3 sans affecter celle des cellules MIAPaCa-2 ni même la survie cellulaire des deux lignées. De plus, on observe une diminution de la migration des cellules BxPC-3 suite à l’inhibition de la voie Notch. Notre étude suggère, d'une part, que l’efficacité des inhibiteurs de gamma-secrétase ne dépend pas seulement de l’expression des récepteurs NOTCHs mais principalement de leur niveau d'activation. Et, d’autre part, une implication directe et majeure de la protéine cible HES1 dans la médiation des effets de la voie Notch.||Abstract: