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dc.contributor.advisorLeduc, Richardfr
dc.contributor.authorBoulais, Philip E.fr
dc.date.accessioned2015-02-23T19:21:59Z
dc.date.available2015-02-23T19:21:59Z
dc.date.created2013fr
dc.date.issued2013fr
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/6226
dc.description.abstractLes récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) constituent l’une des plus grandes familles de cibles pharmacologiques. Afin de pouvoir extraire tout leur potentiel thérapeutique, il faut d’abord comprendre et caractériser le premier événement dans la cascade pharmacologique, c’est-à-dire la liaison d’un ligand à son récepteur. Nous nous sommes intéressés au récepteur CXCR4, car il fait partie de la famille des récepteurs peptidergiques qui demeure peu comprise au niveau de la structure et de leur mode de liaison. Au niveau physiologique, ce récepteur joue un rôle important pour l’homéostasie du système immunitaire ainsi que dans certaines pathologies comme l’infection au VIH-1 et le cancer. Nous avons d’abord caractérisé la pochette de liaison du récepteur CXCR4 à l’aide de photoanalogues du T140, un composé peptidomimétique anti-VIH. Nous avons identifié que le domaine transmembranaire 4 (TM4) est impliqué dans la pochette de liaison orthostérique du récepteur CXCR4. Nous avons aussi généré un modèle par homologie de séquence de la liaison du T140 sur CXCR4. Ce modèle nous a permis de constater que le T140 peut lier profondément au niveau de la pochette de liaison du CXCR4 ainsi qu’au niveau des boucles extracellulaires 2 et 3. À l’aide de la méthode d'accessibilité des résidus cystéines substitués (SCAM), nous avons procédé à la substitution individuelle des résidus du domaine TM4 en cystéine. Nous avons caractérisé ces mutants pour leur affinité et leur expression à l’aide d'études de radioliaison. Nous avons identifié que les résidus Asp171[indice supérieur 4.60] et Pro170[indice supérieur 4.59] se situent face à la pochette de liaison du récepteur à l’état basal. À l’aide du mutant constitutivement actif Asn119[indice supérieur 3.35]Ser, nous avons identifié qu’il y avait un mouvement rotatoire anti-horaire du domaine TM4 permettant au résidu Ile173[indice supérieur 4.62] d'être accessible. Ce mouvement serait couplé à un changement conformationnel de la boucle extracellulaire 2 permettant aux résidus Ser178[indice supérieur 4.67] et Val177[indice supérieur 4.66] d'être accessibles dans un état actif. Ces résultats suggèrent que le domaine TM4 participe à la pochette de liaison du récepteur CXCR4 ainsi qu’aux mouvements conformationnels lors de l’activation.fr
dc.language.isofrfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Philip E. Boulaisfr
dc.subjectMéthode d’accessibilité des résidus cystéines substituésfr
dc.subjectMarquage par photoaffinitéfr
dc.subjectPochette de liaisonfr
dc.subjectCXCR4fr
dc.subjectStructure moléculairefr
dc.subjectRécepteurs couplés aux protéines Gfr
dc.titleIdentification des déterminants moléculaires impliqués dans la formation de la pochette de liaison du récepteur CXCR4 et des changements conformationnels lors de son activationfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplinePharmacologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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