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dc.contributor.advisorRoucou, Xavierfr
dc.contributor.authorBéland, Maximefr
dc.date.accessioned2015-02-23T19:21:58Z
dc.date.available2015-02-23T19:21:58Z
dc.date.created2013fr
dc.date.issued2013fr
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/6223
dc.description.abstractLa maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus répandue au monde. Dans cette maladie, la toxicité est, entre autres, causée par l’interaction entre les oligomères du peptide Aß et la protéine prion cellulaire (PrP[indice supérieur C]). Étant ancrée à la membrane plasmique, PrP[indice supérieur C] doit passer dans la voie de sécrétion cellulaire où elle peut subir un clivage endoprotéolytique nommé clivage ?. Ce clivage libère dans le milieu extracellulaire un fragment N-terminal de PrP[indice supérieur C] nommé PrPN1. Un domaine hydrophobe de PrP[indice supérieur C] est indispensable au clivage ? ainsi qu’à sa dimérisation, mais l’effet de la dimérisation de PrP[indice supérieur C] sur le clivage ? n'a toujours pas été vérifié. À la membrane plasmique, PrP[indice supérieur C] peut également être relâché (shed PrP[indice supérieur C]). Une des fonctions attribuées aux formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] (PrPN1 et shed PrP[indice supérieur C]) est d’inhiber la toxicité causée par les oligomères de Aß dans la maladie d'Alzheimer. En effet, plusieurs évidences in vitro montrent le potentiel neuroprotecteur de rPrPN1 et de rshed PrP[indice supérieur C] contre des oligomères de Aß synthétiques. Par contre, aucunes évidences physiologiques ne confirment le potentiel neuroprotecteur des formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] contre Aß. De plus, il n'existe toujours aucunes évidences in vivo de l’interaction entre les formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] et Aß. Ma première étude a permis de démontrer que la dimérisation de PrP[indice supérieur C] dans la voie de sécrétion cellulaire augmente son transport vers la membrane plasmique. Le transport accru de PrP[indice supérieur C] à travers la voie de sécrétion cellulaire se traduit par une augmentation de la sécrétion de PrPN1 et shed PrP[indice supérieur C]. L'augmentation des formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] sous des conditions de dimérisation permet de réduire significativement la toxicité causée par Aß in cellulo. Ces résultats sont particulièrement intéressants puisqu’ils ouvrent la voie à une thérapie axée sur l’utilisation de protéines endogènes en l’occurrence PrPN1 et shed PrP[indice supérieur C] contre la maladie d'Alzheimer. Ma deuxième étude a permis de démontrer qu’une interaction physiologique entre Aß et les formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] est possible in vivo. Ces interactions induisent un changement conformationnel important et rapide menant à la formation d'agrégats amorphes. In vivo, j'ai constaté que PrPN1 et A[beta] co-agrège dans une fraction soluble au chlorure de guanidinium. J'ai aussi observé que le clivage ? de PrP[indice supérieur C] est favorisé chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ces résultats suggèrent que les formes sécrétées de PrP[indice supérieur C], et plus particulièrement PrPN1 issu du clivage ? de PrP[indice supérieur C], sont parties intégrantes d’un mécanisme de défense endogène et inductible contre les oligomères de Aß détournant ces espèces toxiques vers une voie alternative non-toxique.[symboles non conformes]fr
dc.language.isofrfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Maxime Bélandfr
dc.subjectA[beta]fr
dc.subjectNeuroprotectionfr
dc.subjectShed PrP[indice supérieur C]fr
dc.subjectPrPN1fr
dc.subjectClivage [alpha]fr
dc.subjectDimérisationfr
dc.subjectProtéine prion cellulairefr
dc.subjectMaladie d'Alzheimerfr
dc.titleMécanisme de neuroprotection endogène des formes sécrétées de PrP[indice supérieur C] contre la toxicité causée par Aß dans la maladie d'Alzheimerfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineBiochimiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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