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dc.contributor.advisor[non identifié]fr
dc.contributor.authorDurand, Véroniquefr
dc.date.accessioned2014-09-09T15:01:03Z
dc.date.available2014-09-09T15:01:03Z
dc.date.created2006fr
dc.date.issued2006fr
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/5534
dc.description.abstractLa cascade des MAP kinases ERK1/2 est une voie de signalisation fortement activée en réponse à une grande variété de stimuli externes. Elle est essentielle pour la prolifération de nombreux types cellulaires. Elle implique une cascade d'événements de phosphorylation grâce à un module de trois kinases: la sérine/thréonine kinase Raf, les kinases à double spécificité MEK1/2 et finalement, les sérine/thréonine kinases ERK1/2. L'activation des MAP kinases ERK1/2 est permise grâce à la phosphorylation de résidus thréonine et tyrosine d'un motif TEY particulier par les kinases à double spécificité MEK1/2. ERK1/2 activées vont alors transloquer au noyau et entraîner par phosphorylation, l'activation de nombreux facteurs de transcription importants pour la progression du cycle cellulaire. La surexpression stable d'un mutant constitutif actif de MEK1 dans une lignée immortalisée de cellules épithéliales intestinales cryptales de rat induit leur transformation. Dans un premier temps, le présent travail nous a permis d'établir que cette transformation est indépendante des voies de signalisation PI3K/Akt, COX-2, EGFR/TGF[alpha] et de la voie Wnt/[bêta]-caténine. L'activité des ERKs est donc suffisante pour induire la prolifération et la transformation de ces cellules épithéliales intestinales, plus particulièrement, l'activité de l'isoforme ERK1b. En plus de son implication dans la transformation, la cascade MEK/ERK est également essentielle pour la survie des cellules indépendantes d'ancrage puisque l'inhibition de cette voie entraîne la mort de ces cellules, mort qui semble dépendante au moins en grande partie, de l'activation des caspases. Nous avons aussi démontré que les cellules surexprimant le MEKca ont acquis des propriétés invasives. Une analyse de l'activité des MMPs par zymographie a montré que les MMP-2/-9 sont surexprimées, sécrétées et activées dans le milieu des cellules surexprimant le MEKca. Ces cellules n'expriment toutefois pas la MMP-7, une autre métalloprotéase très fréquemment impliquée dans la progression tumorale intestinale. Seule l'inhibition de MEK par traitement avec le UO126 permet d'abolir l'expression et l'activité des MMP-2/-9. Par RT-PCR nous avons aussi noté une surexpression de la MT1-MMP, MMP très importante dans les processus d'invasion et de formation des métastases ainsi que pour l'activation de la proMMP-2. Les cellules MEKca surexpriment également la SERPINE2, une protéine impliquée dans l'inhibition de nombreuses protéases à sérine. Cette protéine, également appelée protéase nexin1, est aussi exprimée dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses colorectales ainsi que dans une lignée de cellules qui expriment un mutant actif de K-Ras. Suite à une inhibition de MEK par le UO126 (10 [micro]M), il y a abolition de l'expression de la SERPINE2. Finalement, l'activation constitutive de la cascade des MAPKs stimule aussi l'expression et l'activité de protéines extracellulaires pouvant conférer aux cellules épithéliales intestinales les propriétés d'invasion, d'hyperprolifération et de survie.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Véronique Durandfr
dc.titleLa cascade des MAP kinases ERK1/2 implication dans la transformation et l'invasion des cellules épithéliales intestinalesfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineBiologie cellulairefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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