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Other titre : Computational analysis of overexpressed protein kinases in «triple-negative» breast cancer.

dc.contributor.advisorNajmanovich, Rafaël
dc.contributor.authorUm Nlend, Ingridfr
dc.date.accessioned2014-07-23T14:58:58Z
dc.date.available2014-07-23T14:58:58Z
dc.date.created2014fr
dc.date.issued2014-07-23
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/5386
dc.description.abstractRésumé : Malgré l’apport de nouvelles armes thérapeutiques, le cancer du sein reste la première cause de décès par cancer chez la femme de moins de 65 ans. Le cancer du sein dit «triple-négatif», un sous-type représentant environ 10 % des cancers du sein, est caractérisé par l’absence de récepteurs hormonaux aux oestrogènes et à la progestérone et aussi par l’absence d’expression du récepteur de croissance HER-2. Ce type de cancer considéré comme étant le plus agressif des cancers du sein, possède un profil clinique défavorable avec un haut risque de rechute métastatique. Les seuls outils thérapeutiques disponibles actuellement contre ce type de cancer sont la chimiothérapie et la radiothérapie, qui s’avèrent être très toxiques pour le patient et ne ciblent pas de manière spécifique la tumeur. Il a été ainsi démontré qu’il existe au sein du kinome (i.e. l’ensemble des protéines kinases du génome humain), 26 protéines kinases surexprimées dans le cancer du sein dit «triple-négatif» et dont le rôle s’avère être critique dans la croissance de ces cellules cancéreuses. Nous avons utilisé différentes méthodes computationnelles développées au sein de notre laboratoire afin de caractériser le site de liaison de l’ensemble de ces 26 protéines kinases. Plus précisément, nous avons calculé les similitudes entre les protéines kinases à plusieurs niveaux: 1. séquence globale, 2. séquence des sites de liaison, 3. structure des sites de liaison et 4. profils de liaison. Nous avons utilisé des outils de visualisation de données afin de mettre en évidence ces similarités. Le profil de liaison de 38 molécules inhibitrices a été déterminé pour un ensemble de 290 protéines kinases humaines, incluant 15 des protéines kinases appartenant à notre sous-ensemble de protéines d'intérêt. Ces profils de liaison sont utilisés pour définir les similarités fonctionnelles entre les protéines kinases d'intérêt, en utilisant le coefficient tau de corrélation des rangs de Kendall ([tau]). Nous avons effectué des simulations d’arrimage à l’aide du logiciel FlexAID, pour chacune des protéines et l’ensemble des 38 molécules inhibitrices afin d’élargir l’analyse précédente aux autres protéines qui n’ont pas été testé par Karaman et al. Grâce aux différentes études structurales et computationnelles effectuées ci-dessus, nous avons été à même de hiérarchiser les protéines kinases en fonction des similarités moléculaires vis-à-vis de leurs profils de liaison, en vue du développement futur d’outils thérapeutiques poly-pharmacologiques. // Abstract : Despite the development of novel therapeutic agents, breast cancer represents a major cause of death among women. Among breast cancer patients, triple negative (TN) breast cancer (TNBC) represents approximately 15% of cases. TNBC is characterized by the absence of the estrogen receptor, the progesterone receptor as well as the HER2 protein kinase. Recently, it has been shown that a subset of 26 protein kinases (TNVT set) is overexpressed in TNBC. Their inhibition in siRNA knockdown experiments leads to varying levels of growth inhibition in TN and sometimes non-TN cancer cell lines. These studies validate TNVT set kinases as potential therapeutic targets. The aim of this project is to characterize the binding site of TNVT set kinases using different computational methods developed in our research group and to determine which protein kinases of this subset could be more likely to bind similar ligands as part of a poly-pharmacological approach. We calculated global sequence similarities, binding-site sequence similarities and 3D atomic binding-site similarities for the TNVT set of kinases. This analysis shows that binding-site sequence similarities somehow reflect global sequence similarities. Binding-site 3D atomic similarities reflect binding-site sequence similarities but are more widespread. This may have potential functional consequences in terms of small-molecule molecular recognition. Such similarities can potentially lead to cross-reactivity effects but they can also be exploited in the development of multi-functional poly-pharmacological drugs. Recently, the dissociation constants (K[indice inférieur d]) of 38 small-molecule inhibitors for 290 protein kinases (including 17 kinases in the TNVT set) were calculated. These experimental bindingprofiles were used to define a measure of functional profile similarity using Kendall rank correlations ([tau]). We will present results using our docking program FlexAID for the 38 small-molecules tested by Karaman et al. against the 26 kinases in the TNVT set. Similar to experimental binding-profiles, the docking scores can be used to define docking bindingprofiles similarities using [tau] rank correlations. Docking binding-profile similarities are then used to cluster the 26 kinases in the TNVT set. Clusters represent subsets of kinases within the TNVT set with functionally similar binding-sites. Finally, we compare functional docking profile similarities to the sequence and 3D atomic similarities discussed above. This analysis will allow us to detect subsets of kinases in the TNVT set for which it may be possible to develop multi-functional inhibitors.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Ingrid Um Nlendfr
dc.subjectProtéine kinasefr
dc.subjectSimilaritéfr
dc.subjectSite de liaisonfr
dc.subjectReconnaissance moléculairefr
dc.subjectCancer du seinfr
dc.subjectInhibitionfr
dc.subjectPoly-pharmacologiefr
dc.subjectProtein kinasefr
dc.subjectSimilarityfr
dc.subjectBinding sitefr
dc.subjectMolecular récognitionfr
dc.subjectBreast cancerfr
dc.subjectPolypharmacologyfr
dc.titleAnalyse computationnelle des protéines kinases surexprimées dans le cancer du sein «Triple-négatif»fr
dc.title.alternativeComputational analysis of overexpressed protein kinases in «triple-negative» breast cancer.fr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineBiochimiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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