Acheminement et chimiorésistance, deux grandes limitations dans le traitement des tumeurs cérébrales

Abstract

Les gliomes malins constituent les tumeurs cérébrales primaires les plus agressives et le glioblastome (GBM) est la plus fréquente et agressive d’entre elles. La survie médiane associée n’est que de 14,6 mois. Dû au caractère hautement invasif de ces tumeurs, la résection maximale de la tumeur doit impérativement être suivie de traitement de radio- et/ou chimiothérapie. Cependant, la présence de la barrière hématoencéphalique et des mécanismes de chimiorésistance, tels que les pompes à efflux, limitent l’acheminement et l’efficacité des composés aux cellules tumorales. L’ouverture osmotique de la barrière hématoencéphalique (OBHE) a été développée afin d’améliorer l’acheminement d’agents anti-néoplasiques au cerveau et à la tumeur. Bien que plusieurs études aient été effectuées afin de caractériser son processus, beaucoup d’informations restent à découvrir afin d’approfondir nos connaissances sur l’OBHE et améliorer son application en clinique. Avec l’objectif ultime de contourner ces deux obstacles, j’ai caractérisé le processus dynamique de l’OBHE pour deux molécules de tailles différentes par imagerie par résonance magnétique dynamique, ainsi que pour une molécule étant un substrat des pompes à efflux par tomographie d’émission par positron dans le modèle murin Fischer-F98. J’ai également étudié l’expression et la localisation de différentes pompes à efflux par PCR quantitative et immunohistochimie dans des spécimens de gliomes malins. Les résultats obtenus démontrent que la barrière hémato-tumorale limite l’acheminement à la tumeur de composés de différent poids moléculaire. L’acheminement au parenchyme cérébral et à la tumeur suite à une procédure d’OBHE est aussi dépendant du poids moléculaire et de la taille de la molécule à acheminer. L’OBHE à moins d’être de qualité excellente, ne semble pas suffisante pour acheminer au parenchyme cérébral des substrats des pompes à efflux. Les GBM expriment la MRP1, MRP3 et BCRP à différents niveaux. La PGP, MRP1 et BCRP sont exprimées par les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux. L’ensemble de ces résultats suggère que l’administration d’agents thérapeutiques suite à la procédure d’OBHE doit être optimisée selon l’agent administré et que l’inhibition de pompes à efflux ou une autre stratégie rendant les agents de chimiothérapie invisibles aux pompes à efflux sera bénéfique pour améliorer leur acheminement au système nerveux central et aux cellules tumorales.