L'arrestine-3 régule la production de PGD2 médiée par la L-PGDS

Abstract

Les prostaglandines (PGs) sont des médiateurs lipidiques impliqués dans une multitude de processus physiologiques, tels que le sommeil et l'équilibre osseux, mais également dans des phénomènes pathologiques comme l'inflammation chronique et le cancer. Les PGs sont produites à partir de l'acide arachidonique par l'action des cyclooxygénases (COXs) et des PGs synthétases. La régulation de ces dernières est très mal comprise par la communauté scientifique. La L-PGDS est la principale synthétase qui produit la PGD 2 , une PG impliquée entre autres dans la nociception, l'asthme, l'athérosclérose et les allergies. Un criblage par double hybride effectué avec l'arrestine-3 (Arr3) a permis d'identifier la L-PGDS comme partenaire d'interaction. Les arrestines non visuelles sont connues pour leurs rôles dans la désensibilisation et l'endocytose des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs). Cependant, au fil des ans, plusieurs partenaires d'interaction de ces protéines ont été identifiés et ont permis de leur découvrir de nouvelles fonctions. Nous en sommes donc venus à penser que ces protéines multifonctionnelles pourraient réguler la L-PGDS en interagissant avec celle-ci. L'interaction a été confirmée par des essais GST-Pulldown, et de co-immunoprécipitation, dans des systèmes transfecté et endogène dans la lignée ostéoblastique MG-63. La microscopie confocale suggère que la modulation de l'activité enzymatique de la L-PGDS semble modifier la localisation cellulaire des protéines Arr3 et L-PGDS. Des dosages de PGD 2 indiquent que la présence d'Arr3 dans des essais de production de PGD2 in vitro augmente la production de PGD2 , tandis que les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) déficientes pour les arrestines produisent moins de PGD 2 que les MEFs de type sauvage suite à une stimulation à la PGH2 , ainsi qu'avec l'IL-1?. Cette diminution de production est renversée par la transfection d'arrestines. Un peptide comprenant la région en acides aminés 86 à 100 sur l'Arr3 est suffisant pour augmenter les niveaux de PGD 2 observés in vitro et in cellulo dans les MG-63. Dès lors, nos études identifient pour la première fois un partenaire d'interaction pour la L-PGDS, l'Arr3, qui régule la production de PGD2 . De plus, un peptide comprenant la région d'interaction de l'Arr3 sur la L-PGDS est suffisant pour augmenter la production de PGD2 . Cette nouvelle approche pourrait être utilisée afin de synthétiser des peptides mimétiques spécifiques à la PGD2 dans un traitement anti-inflammatoire alternatif aux inhibiteurs des COXs