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dc.contributor.advisorBlouin, Richardfr
dc.contributor.authorRobitaille, Karinefr
dc.date.accessioned2014-05-16T16:04:10Z
dc.date.available2014-05-16T16:04:10Z
dc.date.created2009fr
dc.date.issued2009fr
dc.identifier.isbn9780494485774fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/5103
dc.description.abstractL'apoptose est un processus de mort cellulaire génétiquement programmée se produisant lors de la différenciation et du développement normal des organismes multicellulaires. Les aberrations de la régulation de ce processus sont associées à l'apparition de divers désordres pathologiques. Un effecteur important de l'apoptose est la transglutaminase de type II (TG2), une enzyme Ca[exposant 2+]-dépendante catalysant la formation de liens covalents entre les résidus glutamines et lysines d'une même protéine ou de protéines différentes. Les mécanismes moléculaires par lesquels la TG2 favorise ou empêche l'apoptose sont mal définis, mais semblent impliquer des protéines intracellulaires spécifiques régulatrices de la mort des cellules. L'activation de la TG2 dans des cellules traitées avec le calphostin C, un inducteur d'apoptose, provoque la polymérisation (oligomérisation) de la protéine Dual Leucine zipper-bearing Kinase (DLK), une composante importante de la cascade de signalisation de la kinase de stress c-jun N-terminal protein kinase (JNK). Cette cascade est reconnue pour son rôle dans de nombreux processus cellulaires. Ce travail a eu pour principal objectif de définir les conséquences de l'oligomérisation de DLK sur ses propriétés biochimiques et sur ses fonctions, particulièrement dans la régulation de l'apoptose. Dans une première publication, nous avons investigué les effets de l'oligomérisation de DLK, médiée par la TG2, sur l'apoptose. Nos résultats ont indiqué que, dans les cellules entrant en apoptose induite par le calphostin C, l'oligomérisation de DLK prenait place dans les phases précoces de la réponse apoptotique. La formation de l'oligomère augmente l'activité catalytique de DLK de façon significative, ainsi que son habileté à activer la voie de JNK. Fait important, nous avons aussi mis en évidence que l'oligomérisation de DLK facilitait l'entrée des cellules en apoptose, alors que l'oligomérisation d'un mutant inactif pour l'activité kinase de DLK ne produit pas cet effet. Dans une seconde publication, nous voulions déterminer le rôle de la TG2, de DLK et de JNK dans la réponse apoptotique induite par le calphostin C. Nos expérimentations ont révélé que l'apoptose induite par le calphostin C était clairement et majoritairement médiée par la voie de signalisation de JNK et menait à une mort cellulaire caspases-dépendante. La diminution d'expression de la TG2 ou de DLK par ARN interférent réduisait l'action du calphostin C sur l'activation de JNK et sur l'apoptose, alors que la diminution d'expression des deux protéines simultanément inhibait complètement ces phénomènes. Finalement, nous avons mis en évidence que la diminution d'expression de la TG2 bloquait complètement l'oligomérisation de DLK, confirmant le rôle crucial joué par TG2 dans la réponse apoptotique induite par le calphostin C. Ces résultats supposent que suite au traitement des cellules avec le calphostin C, l'activation de la TG2 mène à l'oligomérisation et à l'activation de la protéine kinase DLK. Cet oligomère constitutivement actif stimule de façon continue la kinase de stress JNK, facilitant ainsi l'entrée des cellules en apoptose d'une manière caspases-dépendante.fr
dc.language.isofre||engfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Karine Robitaillefr
dc.titleConséquences biochimiques et fonctionnelles de l'oligomérisation de la protéine kinase DLK par la transglutaminase de type IIfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineBiologiefr
tme.degree.grantorFaculté des sciencesfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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