Synthèse totale de 14-[bêta]-hydroxystéroïdes et progrès vers la batrachotoxine par polycyclisation anionique et par diels-alder transannulaire

Abstract

Cette thèse porte sur les études de synthèse de 14-[bêta]-hydroxystéroïdes toujours dans le but avoué d'accomplir la synthèse totale de la batrachotoxine. Pour ce faire, deux grandes approches ont été étudiées, soit la polycyclisation anionique et la réaction de Diels-Aider transannulaire. Dans un premier temps, un concept dérivé de la polycyclisation anionique, c'est-à-dire une réaction de double cyclisation intramoléculaire impliquant une addition-1,4 de Michael entre l'énolate d'un [bêta]-cétoester et une ynone suivie d'une réaction d'aldol sur une autre cétone, a été utilisé pour synthétiser des 14-[bêta]-hydroxystéroïdes racémiques. Plus tard dans la thèse, ces travaux sont repris mais en utilisant des composés optiquement purs. Ces recherches sont donc présentées. Par la suite, des études de synthèse de tricycles optiquement purs possédant une double liaison entre les carbones C(7) et C(8) (numérotation des stéroïdes) par une réaction de cyclisation S[indice inférieur N]2' entre un éther d'énol silylé et un acétate allylique sont présentées. Dans un troisième temps, l'utilisation proprement dite de la polycyclisation anionique, c'est-à-dire la cycloaddition de double-Michael entre une cyclohexénone stéréodifférentiée et un intermédiaire de Nazarov optiquement pur suivie d'une réaction d'aldol, est présentée. Les synthèses de plusieurs cyclohexénones stéréodifférentiées, d'intermédiaires de Nazarov chiraux et de tétracycles hautement fonctionnalisés sont ainsi décrites. Enfin, un projet de synthèse totale de la batrachotoxine par Diels-Aider transannulaire est présenté. Les différentes avenues explorées pour synthétiser un intermédiaire avancé de la batrachotoxine via la réaction de Diels-Aider transannulaire sont ainsi exposées.