Génération d'iminiums en cascade cyclisation d'énamines sur amides actives

Abstract

Les travaux décrits dans ce rapport portent sur les efforts mis à développer une nouvelle stratégie de synthèse. Cette stratégie consiste en l'addition intramoléculaire séquentielle de deux nucléophiles rattachés au même carbone pour former deux nouveaux carbocycles. Plus spécifiquement, le groupe fonctionnel amide est activé par sa transformation en un ion iminium. Cet iminium peut être piégé par différents nucléophiles carbonés pour former un intermédiaire hémiaminal qui éjecte alors rapidement le nucléofuge oxygéné et regénère ainsi un deuxième ion iminium. Celui-ci peut à son tour être neutralisé par l'attaque d'un second nucléophile et fournir l'amine correspondante. Cette séquence conduit à la formation de systèmes bicycliques dont la classe structurale dépend du type de branchement des nucléophiles sur l'amide. Cette stratégie permet de former rapidement des composés polycycliques de la classe des alcaloïdes à partir de précurseurs linéaires simples. Les efforts rapportés ici ont été consacrés à étudier la première addition, soit une monocyclisation, afin de cerner les facteurs influençant la réactivité de l'étape-clé. Parmi les différents nucléophiles carbonés disponibles dans l'arsenal synthétique, les énamines ont été choisies pour tester les premières additions sur les amides activés. La synthèse des composés modèles ayant servi à cette études [i.e. étude] sont présentés ici, ainsi que les essais de cyclisations réalisés et les conclusions tirées. Les différents types d'énamines explorés sont: l'indole, l'énamine de phénylcétone et les énamines d'aléhydes (aldénamines). Le noyau indolique, moins versatile en synthèse totale, n'a servi qu'à étudier les conditions d'activation des amides. Les énamines de phénylcétone ont été abandonnées rapidement à cause de leur réactivité complexe qui a mené à des produits secondaires. Les énamines d'aldéhydes, les plus réactives et les plus versatiles ont bien servi notre étude et ont été testées sur plusieurs substrats de monocyclisation. Ceux-ci nous ont permis d'étudier les différents modes de cyclisations ( endo et exo ) ainsi que la grandeur des cycles formés. Une partie importante des travaux a été consacrée au développement d'une méthode pour préparer les énamines d'aldéhydes. Ces efforts ont conduit à la mise au point d'une méthode douce, simple, reproductible et robuste de génération d'énamines.