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dc.contributor.advisorBoudreau, Françoisfr
dc.contributor.authorDarsigny, M. Mathieufr
dc.date.accessioned2014-05-16T14:58:19Z
dc.date.available2014-05-16T14:58:19Z
dc.date.created2010fr
dc.date.issued2010fr
dc.identifier.isbn9780494750797fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4314
dc.description.abstractHNF4[alpha] est un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires hormonaux dont le rôle dans l'organogenèse et le maintien des fonctions hépatiques est de mieux en mieux décrit. Cependant, son rôle dans le développement et le maintien des fonctions gastrointestinales est peu connu. Il en va de même pour le facteur de transcription CUX1 au sein de de la muqueuse intestinale. Nous avons ainsi décidé d'utiliser l'invalidation conditionnelle d' HNF4[alpha] (HNF4[alpha] [exposant]fx/fx) dans l'épithélium intestinal grâce à l'expression de la Cre-recombinase sous le contrôle du promoteur de 12.4 kb de la Villine (12.4kb-Villin .Cre). Les épithélia de l'intestin grêle et du côlon ont été étudiés au niveau de leur morphologie, de leur prolifération, de leur différenciation et de leur fonction à différents temps du développement de la souris. Nous avons dans un premier temps constaté que la morphogenèse de ces tissus se déroule normalement. Nous avons cependant observé que l'épithélium de l'intestin grêle présentait une légère augmentation de la prolifération et une modification des populations différenciées au profit des cellules entéroendocrines et caliciformes. Nous avons également identifié une réduction de la conductance de l'épithélium colique du à une dérégulation des canaux, transporteurs et pores impliqués dans la régulation du transport ionique. Des cibles directes d'HNF4[alpha], tel que la claudine-15, ont vu leur expression diminuer chez les animaux mutants ainsi que dans les maladies inflammatoires intestinales durant lesquelles HNF4[alpha] est réduit en expression. Cette modification dans le rôle crucial de la réabsorption des fluides auquel l'épithélium colique participe a eu pour effet d'entrainer une colite spontanée ressemblant à la colite ulcéreuse chez l'humain. En effet, une augmentation de l'inflammation, une augmentation du recrutement de leucocytes, une augmentation de la prolifération et une apparition de dysplasie épithéliale ont été observées. Les épithélia du grêle et du côlon ont également présenté une augmentation du stress oxydatif et de l'apoptose qui s'est avérée être protectrice contre la perte d'hétérozygocité de l'allèle Apc dans le modèle murin de tumorigenèse Apc Min/+ . En effet, les animaux pour lesquels l'invalidation de l'expression d'HNF4[alpha] a été effectuée par la Villine-Cre (Apc[exposant Min/+] HNF4[alpha] [exposant [delta]1EC] ), ont montré une réduction de 70% du nombre de polypes dans l'intestin grêle et une réduction de 90% du nombre de polypes dans le côlon. L'analyse des gènes impliqués dans la réduction des espèces réactives de l'oxygène a permis d'identifier la GSTK1 comme une nouvelle cible directe d'HNF4[alpha] tant dans l'épithélium de l'intestin grêle que dans le cancer colorectal. En effet, l'expression d'HNF4[alpha] chez les patients atteints du cancer colorectal s'est avérée augmentée chez 31 patients sur les 40 analysés. Ces augmentations oscillent entre 50 et 100% chez 22% des patients et de 100% et plus chez 40% des patients analysés ( n = 40). Les animaux Cux1[delta]HD ont quant à eux été étudiés au niveau de leur susceptibilité à un stress inflammatoire. Nous avons démontré que l'expression de CUX1 est nécessaire à la protection de l'inflammation aigüe et chronique et que les patients atteints des maladies inflammatoires intestinales répondent en augmentant l'expression de ce facteur. Nous croyons que l'expression de CUX1 permet de tempérer la réponse inflammatoire et permet aussi la migration et la prolifération de l'épithélium colique en réponse aux blessures causées par l'inflammation soutenue. Collectivement, ces études démontrent l'importance du réseau de régulation transcriptionnelle dans les voies gastrointestinales pour le maintien de l'homéostasie proliférative, fonctionnelle et inflammatoire de l'épithélium. La modulation de ces facteurs durant les pathologies suggère la possibilité d'intervenir thérapeutiquement sur ces facteurs afin de contrôler leurs cibles et ainsi contrer l'apparition, la progression ou la chronicité de ces maladies.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© M. Mathieu Darsignyfr
dc.subjectFacteur de transcription (FT), CUX1, HNF4[alpha], dextran sulphate sodium (DSS), tractus gastrointestinales, différenciation épithéliale intestinale, MODY1, colite ulcéreuse (UC), maladie de Crohn (CD), syndrome du colon irritable (IBS), cancer colorectal (CCR)fr
dc.titleLes facteurs transcriptionnels CUX1 et HNF4[alpha] sont impliqués dans le renouvellement de l'épithélium intestinal, les maladies inflammatoires intestinales et le cancer colorectalfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineBiologie cellulairefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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