Rôle de l'interleukine-1 dans les dommages cérébraux périnataux perspectives de neuroprotection

Abstract

Les dommages cérébraux survenant durant la période périnatale sont associés à plusieurs pathologies neurodéveloppementales, dont la paralysie cérébrale. Ces lésions résultent d'agressions hypoxiques-ischémiques (HI) et infectieuses survenant durant une étape cruciale du développement cérébral. Aucun traitement n'est pour l'instant disponible pour diminuer l'impact de ces agressions sur le neurodéveloppement de l'enfant. Le facteur commun induit par les deux types d'agressions est l'inflammation, et surtout la production de cytokines pro-inflammatoires telle que } 'interleukine (IL)-1. Bien que l'association entre l'expression d'IL-1 et la modulation du développement cérébral soit connue, le lien causal entre les deux est encore controversé. Ceci est dû, entre autres, à l'utilisation de nombreux modèles expérimentaux manquant souvent de pertinence avec ce qui est observé en clinique. Dans le but de comprendre le rôle de l'IL-1 dans les dommages cérébraux périnataux, nous avons fait la caractérisation anatomique et fonctionnelle d'un modèle animal combinant les deux types d'agressions les plus fréquemment rencontrées chez l'humain, afin d'en établir la concordance par rapport à la pathologie humaine (c.-à-d. paralysie cérébrale). À l'aide de ce modèle, nous avons ensuite démontré que le système de l 'IL-1 était au coeur de la pathophysiologie. De plus, nous avons montré que le stade de développement cérébral correspondant au nouveau-né grand prématuré est plus susceptible que l'adulte puisqu'un déséquilibre pro-inflammatoire, dans le ratio agoniste et antagoniste du système de l'IL-1, est induit par les agressions. Ce déséquilibre est non seulement présent dans le cerveau du nouveau-né, mais aussi dans le placenta à la suite de} 'exposition maternelle à un agent inflammatoire à la fin de la gestation. En ciblant plus particulièrement le système de l 'IL-1, nous avons démontré le lien causal entre l'expression de l 'IL-1 ~ et la survenue de dommages cérébraux ainsi que son impact sur la motricité de la progéniture via l'administration de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-lRa). De plus, nous avons démontré le potentiel thérapeutique, placenta et neuroprotecteur, de l'IL-lRa administré maternellement à la fin de la gestation. L'implication du système de l'IL-1 dans les lésions cérébrales a aussi été étudiée directement sur des tissus humains (c.-à-d. provenant de nouveaux-nés présentant des lésions cérébrales) et nous avons démontré la concordance entre les résultats obtenus chez l'humain avec ceux provenant du modèle expérimental. En conclusion, les travaux présentés dans cette thèse démontrent le rôle central de l'IL-1 dans la genèse des lésions cérébrales périnatales des suites d'agressions HI et/ou infectieuses/inflammatoires ainsi que le potentiel thérapeutique de l'administration prénatale de l'IL-lRa.

Abstract: Brain damage, occuring in the perinatal period, are associated with several neurodevelopmental pathology, for example cerebral palsy. Those brain lesions arise from hypoxic-ischemic (HI) and infection/inflammation aggressions occuring at a crucial step during the neurodevelopmental period. There are currently no treatment designed to protect the newborn brain and alleviate the neurodevelopmental outcome. The common factor that is induce by both type of aggression is inflammation, and especially the production of pro-inflammatory cytokine, mainly interleukin-1 (IL-1). The association between IL-1 expression and the modulation of brain development is well-known but the causal link between the two is still a controversial manner. This is mainly due to the use of several different experimental model which are not always representative of the clinical reality. To get a better understanding of the role of IL-1 in perinatal brain damage we first characterized, both anatomically and histologically, an experimental model which combined both insults most often encounter in humans, to establish the reliability of the model to the human pathology (i.e. cerebral palsy). Using this model, we then demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of brain damage. We also showed that the developmental stage corresponding to the preterm human newborn was more susceptible than their adult counterpart since the pro-inflammatory imbalance, in the agonist/antagonist ratio induced by the aggressions, was more obvious at this particular stage of development. This shift of the IL-1 system towards a pro-inflammatory state found in the premature brain was also detected in the placenta after maternal exposure to LPS at the end of gestation. The causal link between the IL-1 system and the neonatal brain damage was confirmed with the use of the IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) administered maternally which increased pups survival and protected them against microgliosis and motor deficits. We showed the therapeuthic potential of the IL-1Ra against both placental and neurodevelopmental defects when administered maternally, at the end of gestation. The implication of the IL-1 system in brain lesions was also studied directly on human newborn brain tissu presenting white matter damages reminiscent of cerebral palsy. Those data correlated with what was obtained using the experimental model showed the pro-inflammatory orientation of the IL-1 system, particularly in lesioned areas of the brain. In conclusion, the work presented in this thesis demonstrated the central role of the IL-1 system in the genesis of perinatal brain damage after exposure to HI and/or infection/inflammation and the therapeuthic potential of the prenatal administration of IL-1Ra.