La délétion chronique de la iNos ou de la eNos entraîne des modulations distinctes du système des endothélines

Abstract

Les vaisseaux sanguins sont tapissés d'une monocouche de cellules endothéliales qui est principalement responsable du maintien de la pression artérielle et des fonctions cardiaques via la relâche de médiateurs, en particulier le monoxyde d'azote (NO) et l'endothéline (ET). Le NO est un puissant vasodilatateur des cellules musculaires lisses suite à sa liaison à la guanylate cyclase tandis que l'ET-1, un vasopresseur très puissant, agit via deux récepteurs: ETA et ETB. La littérature traitant de la réactivité croisée entre l'ET-1 et le NO ne cesse d'augmenter. Brièvement, il a été rapporté que l'ET-1, via ses récepteurs ETB entraîne la libération d'une faible quantité de NO et que ce dernier, régule à la baisse la production d'ET-1 des cellules endothéliales. Dans ces conditions, le NO semble être un répresseur du système des endothélines. À l'inverse, plusieurs pathologies vasculaires et cardiaques sont associées avec une augmentation de l'ET-1 par exemple l'infarctus du myocarde et le choc endotoxique. Des études indépendantes rapportent, dans ces mêmes conditions, une production accrue de NO pouvant aller jusqu'à 100 fois. L'aspect contradictoire de ces effets est très intrigant et pourrait être explicable en partie par le fait qu'il existe deux familles d'isoenzymes responsable de la synthèse du NO appelés monoxyde d'azote synthase (NOS). Nous avons formulé l'hypothèse que la iNOS et la eNOS ont des effets opposés sur la régulation du système des endothélines. Les interactions entre l'ET-1 et les différentes NOS sont complexes et encore mal comprises dû au manque d'inhibiteurs vraiment sélectifs. Lors de notre étude nous utilisons des souris ayant une répression homozygote chronique pour le gène codant pour la iNOS ou eNOS en comparaison avec des souris de type sauvage. Ceci nous permet d'étudier l'influence des NOS et/ou de leur NO sur la régulation de la réponse pressive à l'endothéline et de l'expression de ces récepteurs. Les souris iNOS (-/-) ont des paramètres hémodynamiques de base semblables à celle de type sauvage. Cependant, notre étude a révélé que le contenu protéique cardiaque en récepteur ETA est réduit tandis que ETB est inchangé comparé au souris sans modification génique. En ce sens, nous observons une réduction de réponse pressive à l'endothéline-1 chez ces souris anesthésiées sans changement de la réponse pressive à l'IRL-1620, un agoniste sélectif des récepteurs ETB. D'un autre côté, l'inactivation du gène codant pour la eNOS entraîne chez ces souris un état hypertensif. Nos études moléculaires démontrent chez ces animaux, des niveaux de récepteurs ETA augmentés, et ETB réduits dans les tissus cardiaques des souris eNOS (-/-). De plus, leur réponse pressive suite à l'administration intraveineuse d'endothéline-1 ou d'IRL-1620 est augmentée ou réduite, respectivement. Chez les animaux conscients, les deux modèles murins ont répondu avec la même amplitude à l'effet hypotensif d'un traitement à l'antagoniste ETA, l'ABT-627. La pression des souris eNOS (-/-) est toutefois normalisée suite à trois jours de traitement. D'un autre côté, l'administration d'un antagoniste ETB, l'A-192621, augmente la pression artérielle moyenne dans une plus grande mesure chez les eNOS (-/-) comparé aux souris iNOS (-/-) ou de type sauvage. En outre, nous avons notés une augmentation significative de l'endothéline immunoreactive dans les artères mésentériques chez les souris eNOS (-/-) comparés aux souris iNOS (-/-), ces dernières ont des niveaux semblables à leur consoeurs non manipulées génétiquement. Notre étude montre que la répression de la iNOS ou de la eNOS a des impacts distincts sur l'endothéline-1 et ses récepteurs. Nous avons aussi montré que le coeur est le principal organe atteint; subissant ces modulations importantes des récepteurs de l'endothéline dans les conditions d'inactivation de la iNOS ou la répression de la eNOS chez des souris adultes. [Symboles non conformes]