Utilisation du ribozyme delta pour évaluer les fonctions spécifiques des proprotéines convertases dans un contexte cellulaire normal ou pathologique

Abstract

Chez les cellules de mammifère, une famille de sept protéases appelées proprotéine convertases (PCs) joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie générale. En effet, par leur action catalytique à des paires d'acides aminés basiques, ces enzymes activent une multitude de précurseurs protéiques situés dans les voies de sécrétion cellulaires. Par cette action, les PC transforment ces précurseurs en protéines ou peptides biologiquement actifs qui rempliront une panoplie de rôles physiologiques. Généralement, un type cellulaire co-exprimera une combinaison de PCs qui lui sera propre, plutôt qu'une seule PC. Considérant que le motif minimal de reconnaissance essentiel au processus de clivage est partagé par plusieurs PCs, il est difficile de comprendre la spécificité fonctionnelle de ces enzymes colocalisés. De plus, des variations dans le patron d'expression des PCs ont été associés à certains états pathophysiologiques, comme le cancer, l'Alzheimer ou l'arthrite. Ainsi, nos travaux démontrent l'existence de fonctions spécifiques pour deux membres de cette famille d'enzymes, PC2 et PACE4 dans des contextes cellulaires différents, soit dans les cellules neuroendocriniennes pancréatiques de souris ([beta]TC-3 et dans les cellules tumorales de prostate humaines DU145. Plus particulièrement, la réduction de l'expression de PC2 est associée à une maturation déficiente de différents précurseurs protéiques, alors que la réduction de PACE4 est associée a une diminution de la prolifération des cellules cancéreuses ciblées. Finalement, ces travaux exposent pour la première fois que le ribozyme delta est un nouvel outil d'inhibition moléculaire efficace chez les cellules de mammifère.