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dc.contributor.advisorRola-Pleszczynski, Marek|Stankova, Janafr
dc.contributor.authorThompson, Charlesfr
dc.date.accessioned2014-05-16T14:57:51Z
dc.date.available2014-05-16T14:57:51Z
dc.date.created2006fr
dc.date.issued2006fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4229
dc.description.abstractDepuis quelques années, une population croissante d’enfants et d’adultes est touchée par l’asthme. L’étendue des recherches sur le sujet reflète sans doute la complexité de cette maladie. En effet, la pathogenèse de l’asthme est sous le contrôle de plusieurs médiateurs, générés par une multitude de cellules (inflammatoires et structurelles) qui s’organisent et interagissent entre elles. L’aspect multifactoriel et hétérogène de cette pathologie en fait une cible difficile à atteindre. Parmi ses principales caractéristiques, on retrouve le broncospasme, l’hypersécrétion de mucus, l’hyper-réactivité bronchique, l’inflammation et le remodelage pulmonaire. À la fin des années 1990, les antagonistes classiques des leucotriènes font leur apparition sur le marché et sont prescrits pour le traitement de l’asthme. Il s’agit d’antagonistes spécifiques du récepteur CysLT 1, le premier de deux récepteurs de hautes affinités pour les cystéinyl-leucotriènes (cysLT). Les cysLT sont des médiateurs lipidiques impliqués dans plusieurs processus inflammatoires. En plus d’être augmentés dans l’asthme, ils ont la capacité de mimer les principaux symptômes asthmatiques. Malgré l’utilisation clinique des antagonistes classiques des leucotriènes, plusieurs mécanismes moléculaires et cellulaires des cysLT demeurent inconnus. Dans la présente thèse, nous avons initialement abordé le rôle des cysLT dans le processus inflammatoire impliqué dans les cas plus sévères d’asthme. Nous avons par conséquent étudié la capacité des cysLT à induire la production d’une chimiokine. L’asthme sévère étant caractérisé par un influx neutrophilique, nous nous sommes principalement concentré sur l’expression de l’IL-8, le chimioattractant par excellence de ce type cellulaire. Nous avons observé une très forte induction de l’IL-8 en réponse aux cysLT et ce, par l’intermédiaire du récepteur CysLTl et CysLT2. Un des objectifs principaux de ce travail était l’étude de la signalisation induite par les récepteurs CysLTl et CysLT2. Les deux récepteurs répondant aux mêmes agonistes, nous avons par conséquent généré deux modèles cellulaires, afin d’étudier chacun spécifiquement. Le premier modèle exprime de façon stable le CysLTl, alors que le second exprime le CysLT2. Nous avons donc mis en lumière les mécanismes de régulation transcriptionelle impliqués dans l’expression de l’L-8 par les cysLT. Les voies de signalisation NF-kB et AP-1 sont fortement impliquées dans la transduction de signal de chaque récepteur CysLT. Nous avons donc approfondi l’étude de ces voies de signalisation en réponse au cysLT. Des études récentes proposent un rôle pour les cysLT dans le remodelage pulmonaire. Les changements structuraux des voies aériennes impliquent la participation de plusieurs molécules fibrogéniques et angiogéniques. Parmi ces facteurs, plusieurs sont synthétisés sous forme de précurseur qui nécessite une activation/maturation par clivage endoprotéolytique. Cette tâche peut être accomplie par la furine, une convertase de proprotéine. Ainsi, nous avons étudié l’effet des cysLT sur l’expression de la furine et les mécanismes de régulation concernés. Nous démontrons en fait que le LTD4, via le récepteur CysLTl, induit l’expression de la furine, autant au niveau de l’ARNm que la protéine. De plus, l’augmentation de la furine coïncide avec une hausse de l’activation de la métalloprotéinase MT1-MMP et du TGF|3, deux facteurs impliqués dans le remodelage pulmonaire. Enfin, cette thèse propose de nouveaux mécanismes par lesquels les cysLT et leurs récepteurs participent à la pathogénèse asthmatique. Ainsi, nous démontrons que les cysLT jouent un rôle dans l’inflammation pulmonaire en stimulant la production de chimiokines. Nous avons également approfondi les connaissances sur les voies de signalisation menant à la production d’L-8 en réponse au cysLT. Finalement, nous suggérons l’implication des cysLT dans le remodelage pulmonaire via l’induction de la convertase de proprotéine furine. [Symboles non conformes]fr
dc.language.isofre||engfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Charles Thompsonfr
dc.titleSignalisation des récepteurs CYSLT1 et CYSLT2 et activation transcriptionnelle induite par les cystéinylleucotriènes dans l'asthmefr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineImmunologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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