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dc.contributor.advisor[non identifié]fr
dc.contributor.authorMcMahon, Stéphaniefr
dc.date.accessioned2014-05-16T14:57:45Z
dc.date.available2014-05-16T14:57:45Z
dc.date.created2005fr
dc.date.issued2005fr
dc.identifier.isbn9780494148679fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4215
dc.description.abstractDans cette thèse, nous avons d'abord approfondi le rôle de la furine dans le processus d'invasion tumorale. Pour ce faire, nous avons étudié la capacité d'invasion in vitro des cellules humaines LoVo, une lignée d'adénocarcinome de colon déficiente en furine active. La complémentation génétique de ces cellules avec de la furine de type sauvage a induit une augmentation de la capacité invasive. Cette augmentation est attribuable à la production de TGF*1 bioactif, un substrat reconnu de la furine, qui régule à la hausse les niveaux de la métalloprotéinase MMP-2. Nos résultats démontrent également que l'activation du TGF*1 est sous l'influence de la MMP-2, ce qui indique que la furine augmente l'invasion tumorale en établissant une boucle d'amplification/activation entre la MMP-2 et le TGF*1. Par la suite, nous nous sommes intéressés à comprendre les mécanismes qui régissent l'expression de la furine en condition tumorale. Nous avons observé que l'hypoxie, un élément caractéristique du microenvironnement des tumeurs solides en croissance, induit l'expression de la furine via le facteur de transcription HIF-1, un complexe transcriptionnel qui joue un rôle clé dans l'adaptation cellulaire à l'hypoxie. La régulation de cette convertase par l'hypoxie/HIF-1 a été corrélée avec une augmentation de l'activation protéolytique des substrats pro-tumorigéniques MT1-MMP et TGF*1. Ainsi, ces travaux mettent en lumière un nouveau mécanisme de régulation de l'expression de la farine qui se traduit par l'augmentation de la disponibilité de facteurs pro-tumorigéniques actifs. Enfin, des études récentes indiquent que le TGF*1 augmente l'expression de la sous-unité régulable du HIF-1, le HIF-1a, ainsi que l'activité de liaison à l'ADN du HIF-1. Ainsi, nous avons étudié les mécanismes d'action impliqués dans cette régulation qui consistent en la synthèse d'ARNm et l'augmentation de la stabilité du HIF-1a par le TGF*1. Plus particulièrement, nous démontrons que le TGF*1 diminue, de façon marquée, les niveaux d'ARNm et de la protéine encodant la PHD2, une prolyl hydroxylase associée à HIF-1a, ce qui occasionne une inhibition de la dégradation du HIF-1a. De plus, nos travaux démontrent que la production endogène de TGF*1 bioactif, par la farine, module efficacement l'expression de gènes cibles par le HIF-1."--résumé abrégé par UMI.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Stéphanie McMahonfr
dc.titleÉtude du mécanisme de régulation de la convertase de proprotéines furine en contexte tumoral et de ses implications dans le processus de progression tumoralefr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineImmunologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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