Produits d'oxydation de l'ADN : influence de la vitamine C et suroxydation de la cytosine

Abstract

Les travaux effectués lors de ce doctorat ont porté principalement sur la formation des dommages d'oxydation de la cytosine. Celle-ci a été étudiée par deux approches distinctes: Tout d'abord, la formation de dommages d'oxydation à l'ADN en milieu cellulaire en présence d'une concentration élevée en vitamine C en condition de stress (H2O2) a été abordée. Nous avons ainsi observé un effet pro-oxydant de la vitamine C résultant en une amplification de la formation des dommages dans l'ADN tel que la 5-hydroxy-2'-désoxycytidine (5OHdCyd) et la 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine (8oxodGuo). Un changement du ratio de la formation de ces produits en faveur de la 5OHdCyd par rapport à celui obtenu par une réaction de Fenton in vitro a par ailleurs été mis en évidence. L'autre partie de ces travaux a porté sur la suroxydation de produits déjà oxydés de la 2'-désoxycytidine. En effet, ces derniers tel que la 5-hydroxy-2'-désoxyuridine (5OHdUrd) et la 5OHdCyd, ayant des potentiels d'oxydation très faibles, peuvent être sujets à une deuxième oxydation aboutissant à la formation d'autres produits. Nous avons ainsi mis en évidence sur des nucléosides une nouvelle voie de formation de dommages en solution aqueuse aérée impliquant les dérivés nucléosidiques de l'acide isodialurique, l'acide dialurique et la 5-hydroxyhydantoïne (5OHdHyd). Nous avons également caractérisé une nouvelle lésion, le dérivé nucléosidique de la 4-hydroxy-isohydantoïne (4-OHisodHyd), issue d'un réarrangement cétolique de la 5-OHdHyd. L'effet de hautes concentrations en vitamine C en condition de stress et cette suroxydation des bases de l'ADN sont importants car ils peuvent modifier la distribution des produits d'oxydation dans l'ADN cellulaire et jouer un rôle au niveau de la mutagénèse ou de la toxicité, ce qui peut entraîner de lourdes conséquences pour la cellule.