Résistance cellulaire au Topotecan

Abstract

Il a été démontré dans plusieurs modèles expérimentaux que le niveau cellulaire de la topoisomérase I corrèle avec la sensibilité des cellules aux dérivés de la camptothécine, tel que le topotecan. Cependant, malgré l'intérêt clinique de ces drogues dans le traitement chimiothérapeutique du cancer ovarien, une relation similaire n'a pas été établie dans les lignées cellulaires de carcinomes ovariens. Par conséquent, pour justifier l'importance du statut de la topoisomérase I dans l'alternative chimiothérapeutique utilisant les dérivés de la camptothécine, nous avons vérifié si le niveau de la topoisomérase I corrèle effectivement avec la sensibilité de ces cellules au topotecan. Pour se faire, nous avons tenté de surexprimer la protéine dans la lignée OVCAR-3 avec différents systèmes d'expression eucaryotes et nous avons choisi d'utiliser le système d'infection adénovirale AdEasy[indice supérieur TM]. Bien que nous ayons été en mesure d'augmenter significativement le niveau de la topoisomérase I, les résultats démontrent que la sensibilité de ces cellules à la drogue n'est pas accrue contrairement à ce qui est décrit dans la littérature pour des lignées d'origine tissulaire différente. Pour expliquer ce résultat, nous nous sommes intéressés à l'état de phosphorylation de la protéine puisque l'activité de l'enzyme est fortement dépendante de son statut de phosphorylation. Ainsi, nous démontrons que la topoisomérase I exogène est phosphorylée différemment par rapport à la protéine endogène. Les résultats de ces travaux constituent donc la première démonstration in vivo que l'augmentation de la quantité de la topoisomérase 1 n'entraîne pas une résistance cellulaire accrue au topotecan étant donnée la diminution de la phosphorylation de la protéine. Ce résultat confirme que la phosphorylation joue un rôle critique dans la régulation cellulaire de l'activité de l'enzyme.