Mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la signalisation et l'internalisation du TP[bêta] rôle des protéines EBP50, G[alpha indice inférieur q], ARF6, Nm23-H2 et Rac1

Abstract

Le récepteur de thromboxane A[indice inférieur 2] (TP) fait partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et joue un rôle important dans la régulation de plusieurs processus physiologiques et pathologiques. Il existe deux isoformes du récepteur TP: TP[alpha] et TP[bêta]. L'activation des récepteurs TP entraîne l'initiation de plusieurs cascades de signalisation due à leur couplage à différentes sous-unités [alpha] des protéines G. Seul TP[bêta] est régulé par internalisation induite par l'agoniste et par internalisation constitutive. Mes travaux de recherche de doctorat ont porté sur la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la signalisation et l'internalisation du récepteur TP. Nos résultats démontrent le rôle de EBP50 dans la régulation de la signalisation du TP via la voie de signalisation de G[alpha indice inférieur q] . Nous avons aussi caractérisé les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la voie de signalisation de G[alpha indice inférieur q] par EBP50. En effet, nous avons démontré que la protéine EBP50 lie et séquestre les protéines G[alpha indice inférieur q] activées par les récepteurs TP empêchant ainsi l'activation de la phospholipase C[bêta]. L'étude des mécanismes moléculaires régulant l'internalisation du TP[bêta] nous a permis de démontrer le rôle de la voie de signalisation de G[alpha indice inférieur q] dans la régulation de l'internalisation induite par l'agoniste. De plus, nos résultats suggèrent un lien direct entre la voie de signalisation G[alpha indice inférieur q] et celle de ARF6 jouant un rôle dans la régulation de la l'internalisation induite par l'agoniste du TP[bêta]. La régulation de l'internalisation du TP[bêta] par ARF6 pourrait impliquer la protéine Nm23-H2. En effet, nous avons démontré le rôle de Nm23-H2 dans la régulation de l'internalisation induite par l'agoniste du TP[bêta]. Nm23-H2 semble favorisé l'endocytose du TP[bêta] en modulant la voie de signalisation de Rac1. De plus, il a été démontré récemment que ARF6 est impliquée dans le recrutement de Nm23-H1, un isoforme possédant une grande homologie avec Nm23-H2 et régulant l'endocytose aussi, à membrane cellulaire (Palacios et al., 2002). Les travaux présentés dans cette thèse proposent un nouveau modèle moléculaire de régulation de l'internalisation du TP[bêta]. Ce modèle repose essentiellement sur une caractérisation plus approfondie du rôle de certaines voies de signalisation dans la régulation de l'internalisation induite par l'agoniste du TP[bêta]. En effet, le rôle des voies de signalisation initiées par les RCPG dans la régulation de leur endocytose n'a par été clairement démontré. Ainsi, les résultats présenté dans cette thèse tentent d'apporter un nouvel élément de preuve appuyant le rôle de la signalisation des RCPGs dans la régulation de leur endocytose.