Récepteur liant le facteur activateur de plaquettes étude de la désensibilisation à long terme par un agoniste ou un agoniste inverse

Abstract

Le WEB2086 figure parmi les molécules ayant une activité inverse élevée pour le récepteur du PAF. Cette molécule a déjà été utilisée comme traitement pour l'asthme et représente une avenue intéressante pour une potentielle thérapie anti-cancéreuse. Nos résultats suggèrent que le WEB2086 permet la diminution de l'expression de son récepteur, le PAFR.Le même phénomène est observé avec l'agoniste PAF. Ces deux ligands n'ont cependant pas toutes les mêmes caractéristiques pharmacologiques. Nous avons donc décidé d'étudier les différentes voies de signalisation et de circulation intracellulaires activées suite à une stimulation au PAF ou au WEB2086.Le PAFR, qui peut être désensibilisé par les PKC, est phosphorylé suite à une stimulation au PAF ou au WEB2086 par des PKC d'isoformes différentes. Il semble que les PKC [bêta], [thêta] et [zêta] soit préférablement utilisées par le WEB2086, alors que les PKC [delta], [alpha], [epsilon] et [zêta] sont stimulées lorsque les récepteurs sont en mis présence de PAF. Les mécanismes régissant la signalisation et la circulation intracellulaire du PAFR ne sont pas connus. Nos travaux tentent d'élucider ces mécanismes, en comparant les voies de signalisation induites par le PAF et le WEB2086.Le mécanisme de circulation intracellulaire permettant la dégradation du PAFR utilise la voie des endosomes précoces et tardifs lors de la stimulation au PAF. Cependant, le mécanisme est différent suite à une stimulation au WEB2086. Les récepteurs sont ciblés à la dégradation indépendamment du type de ligand utilisé, soit un agoniste ou un agoniste inverse. L'utilisation d'inhibiteurs du protéasome et des lysosomes a permis d'établir que ces deux systèmes sont utilisés pour diminuer l'expression du récepteur du PAF. La compréhension des mécanismes de la régulation négative du PAFR et de la signalisation induite par les agonistes inverses donneront des outils pour la mise en place de modèles généraux de la régulation du récepteur et faciliteront le développement de thérapies ciblant efficacement la signalisation du récepteur.--Résumé abrégé par UMI.