Études des mécanismes anti-inflammatoires des prostaglandines et des agonistes-[bêta] sur la perméabilité endothéliale et la production de cytokines par les cellules THP-1 différenciées

Abstract

Des observations expérimentales ont précédemment décrit plusieurs propriétés antiinflammatoires d'agents pharmacologiques capables de stimuler la formation du second messager AMPc. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels ces agents influencent la réaction inflammatoire sont en grande partie inexplorés. L'étude des effets antiinflammatoires des agents modulateurs de l'AMPc sera menée sur deux types cellulaires qui jouent un rôle crucial au sein de l'inflammation: (1) les cellules endothéliales qui régulent la formation d'oedème et (2) la lignée cellulaire THP-1, un type cellulaire capable de synthétiser un large spectre de médiateurs inflammatoires et qui est utilisé comme modèle pour étudier les fonction [i.e. fonctions] des monocytes et macrophages. Afin de mieux comprendre l'effet pharmacologique des agents modulateurs sur la perméabilité des cellules endothéliales aux macromolécules, nous avons développé un modèle in vitro permettant de quantifier la vitesse de transport de l'albumine à travers une monocouche de cellules endothéliales d'aorte bovine (CEAB). Ce modèle expérimental a permis de mettre en évidence un effet de potentialisation sur l'activité pharmacologique de la bradykinine (BK) induit par une inhibition de la prostaglandine G/H synthétase. L'ajout simultané de prostaglandine E [indice inférieur 2] (PGE[indice inférieur 2] ) ou d'iloprost, avec la BK provoque une diminution de l'efficacité de ce peptide à augmenter la perméabilité des CEAB à l'albumine. La présence d'un inhibiteur de l'adénylate-cyclase, supprime l'effet protecteur de la PGE 2 et suggère la participation de l'AMPc. Une caractérisation pharmacologique de l'effet protecteur de la PGE[indice inférieur 2] à l'aide d'agoniste et d'antagoniste spécifique, suggère l'implication du sous-type de récepteur EP[indice inférieur 2] . D'autres [i.e. D'autre] part, l'ajout de PGE[indice inférieur 2] , d'iloprost ou l'isoprotérénol provoque une inhibition de la production d'IL-8 par des cellules pro-monocytaires THP-1 stimulées par le LPS. L'inhibition de la synthèse d'IL-8 suite à l'ajout du composé dibutyryl AMPc, suggère l'implication de l'AMPc comme second messager. La stimulation des cellules THP-1 avec le LPS a également induit la translocation du facteur de transcription NF-[kappa]B au noyau cellulaire. L'isoprotérénol provoque une diminution de la quantité du facteur NF-[kappa]B présent dans le compartiment nucléaire 3h après le début de la stimulation."--Résumé abrégé par UMI.