Régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales par les cascades MEK/ERK et AMPc/PKA

Abstract

L'épithélium intestinal est caractérisé par son renouvellement rapide et continuel nécessitant une coordination parfaite des processus de prolifération, migration et différenciation cellulaire.L'axe crypte-villosité, l'unité fonctionnelle de l'intestin, facilite la synchronisation de ces processus cellulaires. Ainsi, la crypte séquestre les cellules prolifératives alors que la villosité expose les cellules pleinement différenciées à la lumière intestinale. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régularisent la prolifération, la migration et la différenciation cellulaire permettra de mieux saisir comment l'homéostasie tissulaire de l'intestin est préservée et pourquoi une dérégulation de ces mécanismes entraîne certaines pathologies. Dans le cadre de cette thèse, nous avons tenté de clarifier l'implication de cascades de signalisation intracellulaires, MEK/ERK et AMPc/PKA, dans la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales intestinales. Dans un premier temps, nous avons montré que la cascade MEK/ERK est nécessaire mais non suffisante à la prolifération des cellules épithéliales intestinales. Entre autres, nos études ont révélé que l'expression d'une forme constitutive active de MEK (MEK CA) menait à deux réponses cellulaires bien distinctes dans des cellules d'origine humaine ou de rat. Dans les cellules humaines HIEC, l'expression d'une MEK CA entraîne un arrêt en phase G1 du cycle cellulaire et une sénescence prématurée caractérisée par (1) une augmentation de l'expression des protéines p53, p21 et p16[indice supérieur INK4A], (2) une morphologie particulière des cellules devenue plus étendue, et (3) la détection d'une activité [bêta]-galactosidase associée à la sénescence. Dans les cellules de rat IEC-6, l'expression d'une MEK CA promeut la transformation cellulaire. Pour expliquer la prolifération accrue, nous avons montré une augmentation d'expression de la cycline D1, de cdk4, de cdk2, et une diminution de l'expression de l'inhibiteur p27 dans les cellules confluentes IEC-6-MEK CA. De plus, nous avons montré une corrélation entre la prolifération des cellules IEC-6 et l'activité d'un variant d'épissage de ERK1, ERK1b.--Résumé abrégé par UMI.