Régulation du cycle cellulaire dans le renouvellement de l'épithélium intestinal

Abstract

Le premier manuscrit de cette thèse rapporte les mécanismes utilisées [i.e. utilisés] par les cellules intestinales pour cesser leur prolifération et entamer leur programme de différenciation entérocytaire. Cet article démontre l'importance des inhibiteurs de la famille Cip/Kip (p21, p27 et p57) dans l'arrêt du cycle cellulaire des cellules Caco-2/15. Par la technique des antisens, un rôle dans le processus de différenciation a aussi été démontré pour p27, un rôle autre que celui d'inhibiteur du cycle cellulaire. En effet, ces cellules exprimant l'antisens de p27 montrent une diminution dans l'expression et l'activité de marqueurs de différenciation fonctionnels tels que la sucrase-isomaltase et la phosphatase alcaline, mais aussi structuraux tel que la villine.Le deuxième article de cette thèse s'intéresse à la régulation de l'expression des facteurs de transcription E2F et des protéines de la famille Rb dans les cellules intestinales HIEC. Cet article a permis de démontrer que le facteur de transcription E2F4 joue un rôle très important dans la prolifération de ces cellules. Ces études ont aussi permis de mettre en lumière un mécanisme de régulation de l'activité transcriptionnelle d'E2F4. Il semble, en effet, que l'état de phosphorylation d'E2F4 peut moduler sa localisation cellulaire et que cette phosphorylation varie selon la phase du cycle cellulaire. Des résultats démontrent que l'activité de la MAPK p38 joue un rôle dans le contrôle de la localisation cellulaire d'E2F4. Finalement, le troisième manuscrit relate le rôle des C/EBP dans l'inflammation et la prolifération des cellules intestinales. Trois isoformes ([alpha], [bêta] et [delta]) semblent impliquées dans la régulation de l'expression de l'haptoglobine. Cependant, la surexpression des isoformes C/EBP[alpha] et C/EBP[bêta] LAP affecte négativement la prolifération des cellules intestinales IEC-6. En effet, la surexpression de l'isoforme LAP retarde l'entrée en phase S du cycle cellulaire en modulant l'expression de certaines protéines du cycle cellulaire comme les cyclines D1, D2 et E ainsi que l'inhibiteur du cycle cellulaire p27. L'inhibition de prolifération amenée par C/EBP[alpha] et C/EBP[bêta] LAP pourrait être expliquée par une augmentation de l'association entre ses protéines et E2F4 et qui aurait pour conséquence une diminution de la transcription dépendante d'E2F.--Résumé abrégé par UMI.