Caractérisation pharmacologique des récepteurs natifs du neuropeptide Y et de la nociceptine

Abstract

Cette thèse porte sur la pharmacologie de deux neuropeptides retrouvés dans le SNC. Il s'agit du neuropeptide Y (NPY), un peptide de 36 acides aminés qui fait partie d'une famille comprenant le polypeptide pancréatique (PP) et le peptide YY (PYY), et de la nociceptine (NC), un neuropeptide de 17 acides aminés qui possède une homologie structurale avec les peptides opioïdes. Le NPY et la NC exercent plusieurs effets biologiques importants tant au niveau central qu'en périphérie. Au moins quatre types de récepteurs du NPY (Y<SUB>1</SUB>, Y<SUB>2</SUB>, Y<SUB>4</SUB> et Y<SUB>5</SUB>) et un seul de la NC (ORL1) ont été clonés. La présente étude avait pour buts d'identifier et de mettre au point des essais biologiques in vitro pour les études fonctionnelles et la classification des récepteurs natifs du NPY et de la NC en périphérie. Six préparations biologiques sensibles au NPY ont été caractérisées dont la veine saphène et le vas deferens de lapin qui sont deux préparations enrichies en récepteurs Y<SUB>1</SUB> et le vas deferens de rat qui est enrichi en récepteurs Y<SUB>2</SUB>. La veine saphène de chien, une préparation récemment identifiée, a été choisie pour caractériser les récepteurs Y<SUB>2</SUB> post fonctionnels. L'utilisation de plusieurs agonistes du NPY et antagonistes sélectifs pour le récepteur Y<SUB>2</SUB> ont permis de confirmer que cette préparation est un système monoréceptoriel de type Y<SUB>2</SUB>. Le côlon de rat, une ancienne préparation utilisée pour étudier les récepteurs de type Y<SUB>3</SUB>, répond par une contraction aux NPY, PYY, rPP, hPP ainsi qu'aux agonistes non-sélectifs des récepteurs Y<SUB>1</SUB> et Y<SUB>2</SUB>. Les profils pharmacologiques des agonistes et antagonistes ont permis de statuer sur l'existence de deux récepteurs, le Y<SUB>2</SUB> et le Y<SUB>4</SUB>. L'iléon de lapin est une nouvelle préparation pharmacologique qui répond, par des relaxations aux PYY, hPP et faiblement aux NPY et rPP. Le profil pharmacologique obtenu avec des agonistes et antagonistes ainsi que l'étude du mécanisme d'action suggèrent que le récepteur du NPY dans l'iléon de lapin est atypique (Y<SUB>4</SUB>, Y<SUB>5</SUB>, y₆?) et semble être exprimé au niveau pré fonctionnel. Les mêmes tissus et d'autres ont été utilisés pour mettre au point des préparations sensibles à la NC. Par exemple, l'iléon de lapin montre une bonne sensibilité pour la nociceptine (NC), laquelle exerce ses effets biologiques via l'activation du récepteur ORL1."--Résumé abrégé par UMI