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dc.contributor.advisorGuillemette, Gaétanfr
dc.contributor.authorBernier, Sylviefr
dc.date.accessioned2014-05-16T14:56:58Z
dc.date.available2014-05-16T14:56:58Z
dc.date.created1998fr
dc.date.issued1998fr
dc.identifier.isbn0612405117fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4105
dc.description.abstractL'utilisation des analogues non peptidiques de l'Ang II a permis de mettre en évidence dans différents tissus de nouveaux types de récepteurs qui ne reconnaissent ni le L-158,809 ni le PD 123319 et qui ne correspondent donc ni au type AT[indice inférieur 1] ni au type AT[indice inférieur 2]. Selon ce critère nous avons récemment observé la présence d'un nouveau site de liaison dans le cortex surrénalien bovin et sur les cellules endothéliales d'aorte de boeuf. Ce site de liaison, maintenant désigné récepteur AT[indice inférieur 4], reconnait préférentiellement un métabolite de l'Ang II, soit l'hexapeptide (3-8) maintenant appelé angiotensine IV (Ang IV). Le récepteur AT[indice inférieur 4] est saturable et relativement abondant (Bmax de 0.2-0.5 pmol/mg de protéines). Son affinité pour l'Ang IV est très élevée (45-60 pM selon les études de cinétiques). L'ordre d'affinité des différents analogues de l'Ang II pour ce récepteur est le suivant : Ang IV > AngII-(3-7) > Ang III > AngII-(4-7) > Ang II > AngII-(1-6) > AngII-(4-8). Les études de structure-affinité révèlent que la valine en N-terminal ainsi que la profine en C-terminal sont des déterminants importants de l'affinité. Le récepteur AT[indice inférieur 4] est clairement distinct des récepteurs AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2] de l'Ang II puisqu'il ne reconnait ni le Dup 753, ni le L-158,809, ni le PD 123319, des antagonistes sélectifs des récepteurs AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2]. Les cations divalents Mg[indice supérieur 2+] et Ca[indice supérieur 2+] diminuent l'affinité du récepteur AT[indice inférieur 4] pour son ligand. La liaison de l'Ang IV n'est pas affectée par le polyvinylsulfate ou par le GTP[gamma]S, deux agents qui découplent les récepteurs associés aux protéines G. Aucun second messager"classique" n'a pu être mis en évidence lors d'une stimulation des cellules endothéliales par l'Ang IV. L'internalisation du récepteur est le seul indice de fonctionnalité du récepteur AT[indice inférieur 4]. Nous avons caractérisé de façon biochimique le récepteur AT[indice inférieur 4] présent sur les cellules endothéliales d'aorte de boeuf grâce à des analogues photosensibles de l'Ang IV. Les analogues photoactivables de l'Ang IV, [N[indice inférieur 3]-Phe[indice supérieur 6]Ang IV et [Bpa[indice supérieur 6]]Ang IV montrent une bonne affinité pour l'AT[indice inférieur 4] avec des IC[indice inférieur 50]s respectifs de 3.7 et 19.1 nM. Les ligands marqués à l'[indice supérieur 125]Iode montrent une bonne efficacité (60 à 75%) de marquage suite à l'irradiation aux ultra-violets. L'électrophorèse, dans des conditions non réductrices, a révélé une bande majeure de 186 kDa et une deuxième bande de taille moléculaire plus élevée. Cette deuxième bande était absente lors de l'électrophorèse dans des conditions réductrices. La nature glycoprotéique du récepteur AT[indice inférieur 4] a été démontrée par adhésion du récepteur AT[indice inférieur 4] aux colonnes de lectines (WGA et ConA) et par digestion à l'endoglycosidase F. Les hydrates de carbone représentent environ 30% de la masse moléculaire apparente du récepteur AT[indice inférieur 4]. Une digestion douce à la trypsine des membranes de cellules endothéliales photomarquées relâche un large fragment de 177 kDa correspondant à 95% de la masse moléculaire apparente du récepteur AT[indice inférieur 4]. Ces résultats suggèrent que le récepteur est une protéine intrinsèque de la membrane constituée d'un très large segment extracellulaire et d'au moins un domaine transmembranaire. Cette caractérisation pharmacologique et biochimique du récepteur AT[indice inférieur 4] permettra peut être d'expliquer certains effets de l'Ang II qui n'ont pu être attribués à l'activation de ses récepteurs classiques AT[indice inférieur 1] et AT[indice inférieur 2].fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Sylvie Bernierfr
dc.titleLe récepteur AT[indice inférieur 4] un nouvel élément du système rénine angiotensinefr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplinePharmacologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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