Étude de l'effet pharmacologique de l'endothéline et du facteur activateur des plaquettes sur la vascularisation mésentérique pré et post-capillaire

Abstract

L'étude présentée dans cette thèse porte sur les effets pharmacologiques d'agents pro-inflammatoires comme l'endothéline-1 et le PAF sur les vascularisations mésentériques artérielle et veineuse du rat. La caractérisation de ces effets a été réalisée dans un lit vasculaire complet, sur des vaisseaux isolés et au niveau des cellules musculaires lisses individuelles. En plus d'évaluer les effets vasoactifs de ces agents sur les circulation [i.e. circulations] pré et post-capillaire, nous avons mesuré les changements des niveaux intracellulaires de calcium. Finalement, nous avons évalué la contribution de l'activation des canaux calciques de type L et R dans la réponse du PAF in vivo . Les résultats de notre étude démontrent que l'endothéline-1 provoque une vasodilataion de la vascularisation artérielle à faible dose qui est masquée par un effet vasoconstricteur à plus grande dose. Sur la vascularisation veineuse, l'endothéline-1 ne produit qu'une vasoconstriction. Le PAF n'induit qu'une diminution de la résistance pré-capillaire tandis que sur la vascularisation post-capillaire, ce phospholipide est un puissant vasoconstricteur. L'effet vasodilatateur induit par les deux médiateurs est causé par la libération d'oxyde nitrique des cellules endothéliales vasculaires. Par contre, l'effet vasoconstricteur est dû à l'activation de récepteurs spécifiques situés sur le muscle lisse vasculaire. Le PAF active son unique récepteur tandis que l'effet relaxant de l'endothéline-1 est due [i.e. dû] à l'activation du récepteur de type ET_B endothélial. L'effet vasoconstricteur artériel résulte de l'activation du récepteur de type ET_A. Cependant la vasoconstriction veineuse est due à l'activation des récepteurs de type ET_A ainsi que de type ET_B. Une fois stimulés, les récepteurs présent [i.e. présents] sur le muscle lisse vasculaire provoquent une augmentation des taux de calcium intracellulaire. L'activation de canaux calciques de type L ne semble pas être impliquée dans ce phénomène. Par contre, l'activation du canal calcique de type R semble participer à la réponse. L'augmentation des taux d'AMP et de GMP cyclique par la forskolin et le nitroprussure de sodium, respectivement provoque une relaxation des cellules de l'artère et de la veine mésentérique stimulées à l'endothéline-1, qui est en partie seulement dépendante d'une baisse des niveaux de calcium intracellulaire. Une augmentation des niveaux d'AMP cyclique provoque une relaxation qui est plus importante sur la veine tandis qu'une augmentation des taux de GMP cyclique a un effet plus marqué sur l'artère. Puisque les effets vasoactifs des agents pro-inflammatoires est un phénomène complexe à caractériser in vivo , les modèles in vitro utilisés dans cette étude devraient permettre une caractérisation plus précise des effets pharmacologiques pré et post-capillaire de l'endothéline-1 et du PAF. De plus, l'utilisation de bloqueurs des canaux calciques pourrait nous aider à définir le rôle des canaux ioniques dans les conditions pro-inflammatoires puisque l'endothéline et le PAF produisent des augmentations importantes de calcium.