Étude de la régulation des canaux potassiques ROMK1 par un antidiabétique, la rosiglitazone : implication des PPARgamma

Abstract

Les thiazolidinediones (TZDs) sont des médicaments antidiabétiques (agonistes des récepteurs nucléaires de type PPAR[gamma]) utilisés au cours des dix dernières années pour le traitement du diabète de type II. Malheureusement leur utilisation peut provoquer, chez certains patients, une rétention accrue de fluides et une formation d?oedèmes rénaux. Des études récentes suggèrent l'implication d'un canal sodique épithélial (ENaC), exprimé au niveau du tubule collecteur rénal, dans ces effets secondaires. En effet, la stimulation des PPAR[gamma] par les TZDs activent les canaux sodiques épithéliaux probablement via l'expression et l'activation de SGK1 (Serum and Glucocorticoid-regulated Kinase 1). Sachant que les transports des ions sodiques et potassiques sont étroitement liés au niveau rénal, notre objectif est de déterminer si les TZDs seraient impliqués dans la régulation des canaux potassiques (ROMK1). Nous montrons qu'en traitant les ovocytes de xénopes exprimant ROMK et PPAR[gamma], avec un TZDs comme la rosiglitazone (RGZ), le courant potassique mesuré par voltage-clamp (TEVC) est augmenté de deux fois. Cette augmentation est bloquée par l'utilisation d'un antagoniste de PPAR[gamma], le GW9662. Nous démontrons aussi l'implication de SGK1 dans la régulation de l'activité des canaux ROMK1 d'une part en mutant son site de phosphorylation sur ROMK1 (sérine 44) et d'autre part en utilisant son inhibiteur, GSK. Finalement les expériences d'immunofluorescences ont montré un recrutement de ROMK1 à la membrane des ovocytes traités à la RGZ. L'ensemble des données présentées dans ce travail suggère que la RGZ augmente le courant potassique en augmentant l'expression de SGK1.