Étude du métabolisme de médicaments induisant une réaction adverse chez l'homme

Abstract

Les réactions adverses aux médicaments sont une série de réactions physiologiques indésirables, qui apparaissent suite à un traitement médicamenteux. Plusieurs hypothèses reconnues tentent d'expliquer les phénomènes sous-jacents à l'apparition d'une de ses réactions. Celles-ci sont généralement séparées selon les groupes simplifiés suivants : A) Interaction directe entre le médicament et le système immunitaire; B) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via la formation d'haptène; C) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via un signal de danger. Or, le métabolisme des médicaments est omniprésent dans les différentes hypothèses. Sans pour autant expliquer complètement tous les effets toxiques observés, plusieurs protéines pourraient ainsi être modifiées par des métabolites réactifs. Par contre, l'information recueillie jusqu'à maintenant est limitée et ne permet pas la compréhension du processus menant à la formation de métabolites réactifs, pas plus qu'à l'identification des protéines impliquées dans le stress cellulaire et l'activation du système immunitaire. Dans ce projet, nous avons choisi de concentrer nos efforts à trois niveaux : A) sur l'identification de cibles protéiques de l'acide tiénilique, un diurétique reconnu entre autres pour les hépatites qu'il induit; B) sur le développement et la caractérisation d'un analogue pouvant permettre la récupération et l'identification des cibles protéiques de la névirapine, un bloqueur de la transcriptase inverse dont l'administration peut provoquer des réactions adverses sévères; C)et finalement sur l'identification d'un modèle cellulaire pour l'étude de l'agranulocytose. En effet, selon nous, une meilleure compréhension du métabolisme des médicaments et du phénomène menant à la modification protéique est souhaitable au développement de stratégies thérapeutiques plus sécuritaires.