Sélectivité fonctionnelle de ligands orthostériques du récepteur FP de la PGF[indice inférieur 2alpha]

Abstract

Les ligands orthostériques transmettent un signal complexe aux cellules en se fixant à l'intérieur de la pochette de liaison de leur récepteur cible. Le changement conformationel qui en résulte modifie l'efficacité du récepteur à recruter et activer les seconds messagers en amont des voies de signalisation, soit les protéines G hétérotrimériques dans le cas des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs). Ces variations entraînent une vaste gamme de modifications dans le milieu intracellulaire. Par exemple, l'activation de la protéine G q provoque entre autres l'activation de la phospholipase C? (PLC? ), la production d'inositol 1,4,5-trisphosphate (1P3), puis l'activation des protéines kinases C (PKC). L'activation de la protéine G s , pour sa part, stimule l'activité de l'adénylate cyclase (AC), ce qui entraîne la production d'AMPc et l'activation de la protéine kinase A (PKA). Un ligand n'influence pas nécessairement deux voies de signalisation indépendantes de façon similaire, ce qui lui confère la propriété de sélectivité fonctionnelle. Dans ce travail, nous avons caractérisé le profil pharmacologique de ligands orthostériques du récepteur FP de la PGF2? à l'aide d'un clone HEK-293-SL exprimant le récepteur FP de façon stable. La mesure de la production d'IP3 a permis d'évaluer la voie de la PLC alors que la mesure de la production d'AMP c a permis d'évaluer la voie de l'AC. Pour chacune d'entre elles, le fluprostenol s'est comporté comme un agoniste complet moins puissant que l'agoniste naturel. Le composé synthétique Al-8810 s'est comporté comme un agoniste partiel de la voie de la PLC, alors qu'il s'est avéré être un antagoniste de la voie de l'AC. Ces résultats démontrent que l'activité d'un ligand vis-à-vis un récepteur dépend du groupe d'effecteurs observé, ce qui illustre le concept de sélectivité fonctionnelle des ligands. L'étude des composés allostériques THG113 et THG113.824 démontre que ces derniers n'influencent pas la signalisation déclenchée en aval du récepteur FP par son agoniste naturel. Ces résultats suggèrent qu'ils agiraient comme antagoniste des effets de la PGF 2? par un mécanisme indépendant du récepteur FP. [Symboles non conformes]