Effet protecteur de PC1/3 dans le choc septique induit par le LPS

Abstract

Dans les voies de sécrétion cellulaire, on retrouve une famille d'endoprotéases, les pro-protéines convertases (PCs), impliquées dans la maturation de précurseurs protéiques en produits actifs. Un des membres de la famille des PCs, la PC1/3, a été bien connue pour son expression préférentielle dans le système nerveux central et dans le système endocrinien. En raison de son expression tissu spécifique, cette enzyme a été bien connue pour le clivage de pro-hormones et de pro-neuropeptides dans les voies de sécrétion cellulaire régulées. Dernièrement, des études ont montré la co-localisation de PC1/3, et de ses substrats, dans les cellules du système immunitaire. Cette découverte supporte l'idée d'une communication bidirectionnelle entre le système immunitaire et le système neuroendocrinien. Ceci nous amène à poser la question suivante: quel rôle joue PC1/3 dans cette communication? Pour répondre à cette question, diverses expériences ont été effectuées avec des souris PC1/3 KO ainsi qu'avec deux autres modèles: les souris PC2 KO et PC7 KO. Premièrement, des courbes de survie ont été effectuées avec les trois types de souris transgéniques. Nous avons réussi à montrer que l'injection de LPS, un ligand du récepteur TLR4 impliqué dans la réponse immunitaire innée, causait la mort prématurée des souris PC1/3 KO comparativement à la souche sauvage. Ce résultat montre que PC1/3 joue un rôle protecteur dans la pathologie du choc septique et ce en modulant l'expression de facteurs immunologiques. En effet, le profil de cytokines a montré une plus grande production de ces médiateurs de l'inflammation chez les souris PC1/3 KO comparativement aux souris de type sauvage. De plus, nous avons montré que la différence observée entre la concentration plasmatique des cytokines des souris WT et celle des PC1/3 KO était également conservée dans la relâche par les macrophages provenant de ces mêmes souris. Outre les cytokines, d'autres médiateurs ont été aussi impliqués dans l'inflammation dont le NO. Le NO est un gaz produit par une enzyme inductible sensible au LPS, la iNOS. Nous avons déterminé que l'expression de la iNOS était augmentée chez les souris PC1/3 KO stimulées au LPS comparativement aux souris de type sauvage. En conclusion, la présence de PC1/3 dans les cellules immunitaires pourrait avoir de grandes répercussions sur les paramètres hémodynamiques et cardiovasculaires suite au déclenchement d'une infection. Ceci pourrait expliquer les conséquences des infections sévères menant au choc septique.