La mémantine, un médicament utilisé dans la maladie d'Alzheimer, amplifie la signalisation calcique dans les cellules HEK293

Abstract

Le Ca[indice supérieur 2+] est un second messager versatile, ubiquitaire, et capital impliqué dans divers processus cellulaires incluant l'expression de gènes, la sécrétion, la contraction, la croissance cellulaire, la différenciation/prolifération cellulaire, l'apoptose et la plasticité synaptique. L'élément clé dans la signalisation calcique est l'activation d'un récepteur couplé à une protéine Gq (GqPCR) qui active la phospholipase C-[bêta] ou d'un récepteur tyrosine kinase qui active la phospholipase C-[gamma]. La phospholipase C hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate pour produire l'inositol 1,4,5-trisphosphate qui active son récepteur, un canal calcique situé sur le réticulum endoplasmique, ce qui cause une relâche du Ca[indice supérieur 2+] vers le cytosol de la cellule. Cette relâche de Ca[indice supérieur 2+] intracellulaire est suivie d'une entrée soutenue de Ca[indice supérieur 2+] à travers la membrane plasmique. Dans certaines maladies, dont la maladie d'Alzheimer, un déséquilibre de la signalisation du Ca[indice supérieur 2+] est impliqué dans le processus pathologique. Il est important de constater que chacun des médicaments approuvés pour le traitement de l'Alzheimer affecte la signalisation calcique, directement ou indirectement. Un de ces médicaments, la mémantine, bloque l'entrée excessive du Ca[indice supérieur 2+] via le récepteur-canal NMDA. Cette entrée excessive de Ca[indice supérieur 2+] cause l'excitotoxicité. La mémantine est aussi connue pour bloquer d'autres canaux incluant les récepteurs-canaux 5-HT[indice inférieur 3], les récepteurs-canaux nicotiniques neuronaux et les canaux sodiques voltages dépendants. Cette étude avait donc pour but de vérifier si la mémantine pourrait influencer d'autres types de canaux impliqués dans la régulation du Ca[indice supérieur 2+] dans les cellules non-excitables"human embryonic kydney" HEK293. Suite au traitement des cellules avec la mémantine, la relâche de Ca[indice supérieur 2+] et l'entrée de Ca[indice supérieur 2+] ont été mesurées par spectrofluorométrie. La mémantine a amplifié la relâche de Ca[indice supérieur 2+] et l'entrée de Ca[indice supérieur 2+] induites par le carbachol, un agoniste GqPCR. L'amplification de la relâche de Ca[indice supérieur 2+] était due à l'augmentation de l'activité des pompes SERCA qui ont augmenté le contenu en Ca[indice supérieur 2+] du réticulum endoplasmique. L'amplification de l'entrée de Ca[indice supérieur 2+] était due à une suractivation des canaux SOC"store-operated Ca[indice supérieur 2+] channel" par un mécanisme indépendant du mécanisme responsable de l'amplification de la relâche de Ca[indice supérieur 2+]. Ces résultats montrent que la mémantine augmente la sensibilité des cellules aux stimuli extracellulaires. Ces effets de la mémantine sont possiblement bénéfiques dans la maladie d'Alzheimer où il est bien connu que la réponse neuronale est grandement diminuée.