Mécanismes de résistance à la maturation chez les cellules dendritiques tolérogènes

Abstract

Les cellules dendritiques jouent un rôle crucial dans le déroulement de la réponse immunitaire. Dans un état mature, elles activent la réponse immunitaire, alors que dans un état immature ou semi-mature, elles induisent un phénomène de tolérance. Il est possible de générer in vitro ces différents types de cellules dendritiques. Ainsi, les cellules dendritiques générées avec une faible concentration de GM-CSF acquièrent un phénotype semi-mature et résistent à la maturation induite par des agents pro-inflammatoires tel que le LPS et le TNF-[alpha]. La population de cellules dendritiques semi-matures produit d'importante quantité d'IL-10 et a une forte activation de ERK1/2 contrairement aux cellules dendritiques matures. Certaines études ont montré que l'IL-10 et que l'activation de ERK1/2 étaient responsable de la résistance à la maturation observée chez les cellules dendritiques semi-matures. Également, certaines études ont montré l'implication de STAT1 et STAT5 dans la maturation des cellules dendritiques alors que STAT3 serait plutôt impliqué dans les fonctions des cellules dendritiques immatures et semi-matures. Dans ce travail, nous avons élucidé certains des mécanismes moléculaires impliqués dans la génération des cellules dendritiques semi-matures. Nous avons investigué la contribution de l'IL-10, de l'activation de ERK1/2 et de la voie de signalisation Jak-STAT dans la résistance à la maturation observée chez les cellules dendritiques semi-matures tolérogènes. Ainsi, nos résultats ont montré que les cellules dendritiques provenant de cellules souches hématopoïétiques de souris NOD.IL-10[exposant] -/- générées avec une faible concentration de GM-CSF avaient le même phénotype et les mêmes propriétés stimulatrices que celles générées de souris NOD. De plus, nos résultats ont aussi montré que l'inhibition de ERK1/2 chez les cellules dendritiques semi-matures n'affectait pas l'expression des marqueurs de surfaces CD80 et CD86. L'activation de ERK1/2 est plutôt liée à la balance de sécrétion d'IL-10 et d'IL-12. Nous avons également détecté un haut niveau de production d'IL-12 et un faible niveau de production d'IL-10 suite à l'inhibition de ERK1/2 chez les cellules dendritiques semi-matures. De plus, nous avons montré que la voie de signalisation Jak-STAT est moins activée chez la population de cellules dendritiques semi-matures et qu'une forte activation de STAT3 est observée chez les cellules dendritiques immatures. Enfin, une baisse d'expression est observée chez certains gènes, tel Pim-1 et Cis, impliqués dans l'activation dans cette voie. Néanmoins, une plus forte expression de SOCS-1 est observée chez les cellules dendritiques semi-matures. En conclusion, nos résultats montrent que ni l'IL-10 ni ERK1/2 sont responsables de l'inhibition de la maturation. Ces résultats nous ont également permis de proposer que certains facteurs de transcription, comme STAT3, ainsi que certaines protéines qui régulent leur activité, telle SOCS-1, seraient impliqués dans la différenciation des cellules dendritiques semi-matures.