Nouveaux agonistes des récepteurs B[indice inférieur 2] des kinines avec profil pharmacologique amélioré

Abstract

Le récepteur B[indice]2 (rB[indice]2 ) des kinines est une entité protéique constitutive qui appartient à la grande classe des récepteurs heptahélicoïdaux et ce dernier est activé par la bradykinine (BK). De nombreuses preuves expérimentales militent en faveur d'une participation bénéfique des rB[indice]2 en conditions pathologiques (ex: hypertension), notamment dans les mécanismes de défense associés à la cardioprotection. Les actions salutaires de la BK sont attribuables en partie à sa capacité de favoriser la production de NO et de PGI[indice]2 , deux agents hypotenseurs, cytoprotecteurs et angiogéniques qui préservent l'oxygénation et les fonctions de divers organes. La BK est cependant soumise à une protéolyse rapide par les enzymes tissulaires et sanguines, ce qui limite son potentiel thérapeutique. Le but de l'étude fut donc d'élaborer des agonistes synthétiques stables et de haute affinité comme outil pharmacologique et à visée thérapeutique. Nous avons construit, par la méthode de synthèse peptidique en phase solide, des dérivés de synthèse de BK comportant des acides aminés non-naturels et/ou de configuration dextrogyre pour lutter contre les actions des amino-, endo- et carboxypeptidases. L'affinité et la sélectivité de ces ligands ont été mesurées par liaisons compétitives sur les cellules HEK-293T exprimant soit le rB[indice]2 ou le rB[indice]1 humain recombinant. Les activités biologiques ont été évaluées par la mesure de la tension isométrique de la veine ombilicale humaine. Les effets hypotenseurs des meilleurs prospects ont été évalués chez le rat Wistar et le lapin de Nouvelle-Zélande anesthésiés. Pour fin de comparaison, cette démarche expérimentale s'est étendue à d'autres agonistes B[indice]2 développés dans d'autres laboratoires (RMP-7, JMV1609, FR 190997). Parmi les composés testés ([environ]40 peptides), seuls deux composés ont montré d'excellentes affinités/activités in vitro, comparable à la BK, et une grande puissance in vivo soit les composés [Hyp[exposant]3 , Thi[exposant]5 , Cha[exposant]8 ]-BK et [Hyp[exposant]3 , Thi[exposant]5 , N Chg[exposant]7 , Thi[exposant]8 ]-BK. De manière notable, la puissance et durée d'action in vivo de ces agonistes est environ 10 fois supérieure à celle de la BK, le composé de référence, chez les deux espèces animales étudiées. Ces derniers résultats pourraient s'expliquer par une résistance des composés face aux enzymes protéolytique de la circulation sanguine. Nous espérons que ces nouveaux agonistes actifs sur les rB[indice]2 humain seront utiles pour la recherche fondamentale, appliquée ou clinique.