Étude sur les effets anti-prolifératifs et cytocides des antagonistes des kinines sur la lignée cancéreuse MB-MDA-23: implication potentielle des récepteurs B2 nucléaires

Abstract

Les récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) constituent une superfamille de protéines dont la fonction principale est de transmettre les informations de médiateurs extracellulaires à travers la membrane plasmique vers l'intérieur de la cellule. Toutefois, un nouveau concept supporte la présence des RCPGs au niveau de la membrane nucléaire de plusieurs types cellulaires incluant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, les fonctions véhiculées par les RCPG nucléaires (s'il y a lieu) demeurent encore obscures. Par ailleurs, nos travaux initiaux ont montré la présence des récepteurs B2 (rB2), un RCPG prototypique, chez des lignées cancéreuses d'origine variée (ex. MB-MDA-231, A549, U87, HL60, H69) par les techniques de RT-PCR et d'immunobuvardage Western. De plus, une expression constitutive des rB2 de la bradykinine (BK) au niveau (péri)nucléaire a été révélée par immunofluorescence indirecte chez la lignée MB-MDA-231. Nous avons émis l'hypothèse que les rB2 nucléaires participent en partie, aux mécanismes de signalisation liés à la prolifération et/ou survie des cellules MB-MDA-231. Pour tester cette hypothèse, des nouveaux composés agonistes et antagonistes peptidiques perméables aux cellules (TAT-BK, TAT-HOE 140) et spécifiques aux rB2 ont été conçus par un procédé de vectorisation utilisant un analogue du peptide Tat du virus VIH.Les effets de ces composés fusogènes et de leur homologue non vectorisé (BK, HOE 140) ainsi que de l'antagoniste rB2 non peptidique FR173657 (présumément perméable) sur la prolifération et la viabilité cellulaire ont été mesurés par des tests de clonogénicité et de croissance en agar mou et, MTT, respectivement. Les résultats obtenus ont montré que la stimulation avec le TAT-BK augmente la prolifération des cellules MB-MDA-231; cet effet a été inhibé par un traitement concomitant avec le TAT-HOE 140 ou encore le FR173657. De plus, on a observé une inhibition marquée concentration-dépendante de la prolifération et de la viabilité pour les antagonistes TAT-HOE 140 et FR173657 suggérant que le rB2 nucléaire possède une activité de base en lien avec ces processus physiologiques. Aucune activité n'a été observée pour le peptide contrôle Tat, la BK et le HOE 140, employé individuellement, dans tous les tests de mesure utilisés.Les résultats de cette étude décrivent, pour la première fois, un rôle potentiel des rB2 nucléaires dans la biologie du cancer notamment dans les voies de signalisation associées à la survie/prolifération des cellules MB-MDA-231.