Régulation de la signalisation de l'interleukine-21 (IL-21) par le "Suppressor of cytokines signaling 1" (SOCS-1) chez les lymphocytes T CD8[indice supérieur +]

Abstract

Les souris déficientes en SOCS1 sont biaisées vers la génération et l'accumulation de lymphocytes T CD8[indice supérieur +] de phénotype mémoire dues, en partie, à une hypersensibilité à l'IL-15. Chez les souris normales, l'IL-15 seule ne stimule pas la prolifération des thymocytes CD8[indice supérieur +]CD4[indice supérieur -], ni des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] naïfs. Cependant, l'IL-15 peut entrer en synergie avec l'IL-21 pour engendrer leur prolifération, ce qui suggère un rôle potentiel de l'IL-21 dans la dérégulation de l'homéostasie des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] chez les souris déficientes en SOCS1. L'IL-21 induit fortement l'expression de l'ARN messager de SOCS1 chez les lymphocytes T CD8[indice supérieur +], donc SOCS1 pourrait être impliqué dans la régulation de la signalisation de l'IL-21. Une augmentation de la fréquence, de la prolifération et de l'accumulation des thymocytes CD8[indice supérieur +]CD4[indice supérieur -] et des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] lors de la stimulation avec l'IL-15 en combinaison avec l'IL-21 a été observée chez les thymocytes et lymphocytes déficients en SOCS1.Les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] naïfs provenant de souris TCR transgénique prolifèrent préférentiellement lors de la combinaison de l'IL-7 avec l'IL-21 tandis que c'est la combinaison d'IL-15 avec l'lL-21 qui engendre une prolifération maximale chez les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] TCR[indice supérieur tg] mémoires.Les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] provenant de souris H-Y TCR[indice supérieur tg] SOC61[indice supérieur -/-] possèdent un phénotype partiellement mémoire (CD44[indice supérieur lo], CD122[indice supérieur lo], CD127[indice supérieur lo], Ly6c[indice supérieur hi]) et prolifèrent fortement lorsque l'IL-15 est combiné à l'IL-21. L'IL-21 diminue le seuil d'IL-15 nécessaire pour induire une prolifération des lymphocytes T CD8[indice supérieur +] chez les lymphocytes déficients en SOCS1. Ces résultats montrent que SOCS1 est un régulateur important de la voie de signalisation de l'IL-21 chez les lymphocytes T CD8[indice supérieur +].Les mécanismes par lesquels l'IL-21 entre en synergie avec l'IL-15 ne sont pas bien connus. La synergie entre la voie de STAT3 induite par l'IL-21 et la voie de STAT5 induite par l'IL-15 peut contribuer à l'augmentation de la prolifération des lymphocytes T CD8[indice supérieur +]. De plus, nos résultats montrent que l'IL-21 augmente la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-15. La déficience de SOCS1 chez les lymphocytes T CD8[indice supérieur +] n'augmente pas la sensibilité à l'IL-21, mais augmente la durée de la phosphorylation de STAT3 induite par l'IL-21. Donc, trois mécanismes peuvent être impliqués dans l'accumulation de lymphocytes T CD8[indice supérieur +] chez les souris déficientes en SOCS1 : (i) synergie entre la voie de STAT3 et de STAT5 induite par l'IL-21 et l'1L-15 respectivement (ii) l'augmentation de l'intensité de la phosphorylation de STAT5 induite par l'IL-21, (iii) l'augmentation de la durée de la phosphorylation de STAT5 et de STAT3 causée par le [i.e. la] déficience en SOCS1.