L'endothéline-1 (1-31) un nouvel intermédiaire impliqué dans la production d'endothéline-1 in vivo

Abstract

Le précurseur de l'endothéline-1, la big endothéline-1, peut être hydrolysée par la chymase pour générer de l'endothéline-1 (1-31) in vitro. Dans la présente étude, nous avons exploré le processus impliqué dans la production d'endothéline-1 (1-31) ainsi que ses caractéristiques pharmacodynamiques chez le lapin anesthésié in vivo. Premièrement, nous avons démontré que l'administration intracardiaque d'endothéline-1 (1-31) induisait une augmentation monophasique de la pression artérielle moyenne, semblable à celle engendrée par la big endothéline-1, tandis que l'endothéline-1 induit une réponse pressive biphasique. Deuxièmement, l'administration d'antagonistes sélectifs des récepteurs à l'endothéline-1 nous a permis de démontrer que l'endothéline-1 (1-31) agissait sur les récepteurs ET[indice inférieur A] et ET[indice inférieur B] pour induire son effet presseur. Troisièmement, l'administration de phosphoramidon, un inhibiteur non sélectif de l'enzyme de conversion de l'endothéline et de l'endopeptidase neutre, bloque la réponse pressive de l'endothéline-1 (1-31) et de la big endothéline-1.Le thiorphan, un inhibiteur sélectif de l'endopeptidase neutre, inhibe la réponse pressive à l'endothéline-1 (1-31) tandis qu'il ne réduit que très partiellement celle de la big endothéline-1. Au contraire, le CGS 35066, un inhibiteur sélectif de l'enzyme de conversion de l'endothéline, est plus puissant contre la réponse pressive de la big endothéline-1 que celle de l'endothéline-1 (1-31). Ces résultats démontrent que l'endothéline-1 (1-31) doit d'être convertie en métabolite actif pour médier son action et que cette conversion semble être effectuée de manière prédominante par l'endopeptidase neutre. De plus, l'administration d'endothéline-1 (1-31) induit une augmentation des taux plasmatiques d'endothéline-1, qui sont significativement réduits par le prétraiternent au phosphoramidon et au thiorphan, mais non par le CGS 35066. Ces résultats démontrent que l'endothéline-1 (1-31) est convertie en endothéline-1. Finalement, l'administration de big endothéline-1 simultanément avec le phosphoramidon induit une augmentation des taux plasmatiques d'endothéline-1 (1-31). Ce résultat nous permet de suggérer que la big endothéline-1 est convertie, probablement par la chymase, en endothéline-1 (1-31) in vivo. Les résultats de la présente étude nous ont permis de démontrer pour la première fois in vivo une conversion dynamique de l'endothéline-1 (1-31) en endothéline-1, son métabolite actif ainsi qu'une conversion de la big endothéline-1 en endothéline-1 (1-31) tel que rapporté in vitro. L'endothéline-1 (1-31) est donc un intermédiaire alternatif dans la production d'endothéline-1 après administration de big endothéline-1 exogène chez le lapin in vivo.