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dc.contributor.advisor[non identifié]fr
dc.contributor.authorBeaulieu, Marie-Èvefr
dc.date.accessioned2014-05-16T12:48:05Z
dc.date.available2014-05-16T12:48:05Z
dc.date.created2006fr
dc.date.issued2006fr
dc.identifier.urihttp://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3830
dc.description.abstractLes récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) sont des protéines à sept domaines transmembranaires (TM) impliquées dans la médiation des stimuli tels la lumière, les odeurs, les neuromédiateurs et les hormones à travers la membrane plasmique. La détermination des bases structurales de la liaison et de l'activation des GPCRs est d'une importance capitale dans notre compréhension de ces phénomènes, et à plus forte raison dans le développement de nouveaux médicaments, comme en témoigne le fait que plus de la moitié des médicaments actuellement sur le marché ciblent directement ou indirectement ces récepteurs. Cependant, leur caractéristique membranaire défie les limites actuelles des méthodes de détermination de structure par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ou par diffraction des rayons X et la seule structure de GPCR déterminée expérimentalement à ce jour est celle de la rhodopsine bovine (bRho) (PALCZEWSKI et al., 2000). Malgré une identité de séquence limitée entre ces récepteurs, la présence de plusieurs résidus strictement conservés dans les 7 TMs des GPCRs classés dans la famille A suggère qu'ils partagent un même mécanisme moléculaire d'activation. De plus, il a été montré que la mutation du résidu conservé N[indice supérieur 3.35] mène à l'activation constitutive de plusieurs GPCRs, dont les récepteurs PAF, B[indice inférieur 2], CXCR4 et hAT[indice inférieur 1]. Par ailleurs l'analyse du modèle du récepteur hAT[indice inférieur 1] basé sur l'homologie avec la bRho révèle une interaction entre le résidu N111[indice supérieur 3.35] et un résidu strictement conservé, D74[indice supérieur 2.50]. Fait intéressant, des expériences précédentes ont montré que la mutation du résidu D74[indice supérieur 2.50] conserve l'affinité du récepteur pour le ligand AngII mais empêche l'isomérisation de hAT[indice inférieur 1] dans une forme active capable d'activer la protéine G et de médier la transduction du signal à travers la membrane plasmique (HUNYADY et al., 1994). Dans la présente étude, une analyse approfondie du modèle du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (hAT[indice inférieur 1]) combinée aux essais de production d'IP de récepteurs hAT[indice inférieur 1] mutants conçus de façon rationnelle appuie l'importance d'une interaction entre des résidus conservés (D74[indice supérieur 2.50] et N111[indice supérieur 3.35]) dans la stabilisation de l'état inactif du récepteur. Ainsi, la mutation de N111[indice supérieur 3.35] pour un résidu glycine déstabilise la forme inactive du récepteur, favorisant son isomérisation dans une forme active. Au contraire, la mutation du résidu D74[inidce supérieur 2.50] pour une asparagine stabilise hAT[indice inférieur 1] dans une forme inactive, empêchant l'isomérisation du récepteur dans une forme active.Les variations locales du potentiel électrostatique dans l'intérieur majoritairement hydrophobe du récepteur et de ses mutants suggèrent que la solvatation optimale de D74[indice supérieur 2.50] est critique dans l'isomérisation de hAT[indice inférieur 1] dans une forme active. La présence de plusieurs autres résidus conservés polaires à proximité de D74[indice supérieur 2.50] corrobore l'importance de la solvatation de ce résidu dans la perspective d'un mécanisme d'activation conservé pour tous les GPCRs de la famille A.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Marie-Eve Beaulieufr
dc.subjectModélisation moléculairefr
dc.subjectActivationfr
dc.subjectLiaisonfr
dc.subjectDéterminants structurauxfr
dc.subjectRécepteurs couplés aux protéines Gfr
dc.titleEn quête des déterminants structuraux de la liaison et de l'activation des récepteurs couplés aux protéines G étude de mutagénèse et de modélisation moléculaire sur le récepteur de type 1 de l'angiotensine II (HAT[indice inférieur 1])fr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplinePharmacologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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