Rôle du récepteur de type 2 de l'angiotensine II dans le développement neuronal des cellules NG108-15 mécanismes d'action et implication de la voie p21[ras en indice supérieur]/MAPK (Mitogen/Microtubule-Activated Protein Kinase)

Abstract

Il a déjà été montré que l'activation du récepteur AT[indice inférieur 2] (récepteur de type 2) de l'angiotensine II (Ang II) induit la différenciation morphologique de la lignée cellulaire neuronale NG108-15. Il a été trouvé que cette différenciation morphologique est accompagnée d'une augmentation des niveaux de tubuline polymérisée ainsi que des niveaux de MAP 2 associé aux microtubules (Laflamme et al., 1996). Parmi les cibles intracellulaires impliquées dans les effets du récepteur AT[indice inférieur 2], on a noté une forte diminution de l'activité de p21[indice supérieur ras] suite à un traitement à l'Ang II (Gendron et al., 1999). Au cours des présents travaux, nous avons donc étudié le rôle de cette diminution de la forme active de p21[indice supérieur ras] dans l'induction de la différenciation neuronale. Nous avons créé une lignée cellulaire à transfection stable exprimant de façon inductible un mutant dominant négatif de p21[indice supérieur ras]. Dans ces cellules, l'inhibition de p21[indice supérieur ras] induit l'élongation des neurites se traduisant par une augmentation de la polymérisation de la tubuline. Nous avons de plus noté que l'Ang II, via l'activation du récepteur AT[indice inférieur 2], stimule, de façon lente mais soutenue, l'activité des MAPKs ERK1 et ERK2, un effet qui s'observe même chez les cellules transfectées avec p21[indice supérieur ras] inactif (p21N17Ras). De ces observations, nous pouvons conclure que le récepteur AT[indice inférieur 2] de l'Ang II induit des effets opposés sur p21[indice supérieur ras] et p42/p44 MAPK. Nos résultats montrent aussi que l'inhibition de p21[indice supérieur ras] est suffisante à l'induction de l'élongation neuritique mais que cette différenciation morphologique implique une activation obligatoire des MAPKs p42/p44 puisque l'effet de l'Ang II ou de l'inhibition de p21[indice supérieur ras] sur l'élongation des neurites est bloqué par le PD 98059, un inhibiteur spécifique de MEK1 (IC50 de 10 [mu]M).