Développement, synthèse et caractérisation de nouveaux antagonistes du récepteur B [indice] 1 des kinines

Abstract

L'évaluation de l'implication des récepteurs B [indice] 1 dans plusieurs pathologies est difficile car le temps de demi-vie des antagonistes est de très courte durée. Afin d'obtenir des antagonistes puissants et résistants au métabolisme enzymatique, plusieurs méthodes ont été utilisées: la cyclisation, introduction d'un lien pseudopeptidique, d'un espaceur ou d'acides aminés de configuration D, non-naturels avec ou sans méthylation. Ces différentes méthodes ont toutes été utilisées dans cette étude en modifiant la structure du R-715 (Ac-Lys[D[bêta]Nal[exposant]7 ,Ile[exposant]8 ]desArg[exposant]9 BK) ou de la desArg[exposant]9 BK. Dix analogues ont été obtenus: [Tableau omis.] L'affinité des composés pour le récepteur B [indice] 1 a été évaluée par essais fonctionnels in vitro sur la veine ombilicale humaine et leur résistance enzymatique à l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) par des essais biochimiques in vitro. Les différentes stratégies utilisées ont permis de développer plusieurs composés résistants au métabolisme par l'ECA: R715c, R905, R955, R954, R909, R982 et R981. De plus, parmi les composés synthétisés, plusieurs ont gardé plus de 10% de l'activité antagoniste du R715: R905, R955, R954, R891 et R909. Quatre composés se distinguent pour avoir acquis une résistance enzymatique en plus de conserver une bonne activité antagoniste sur le récepteur B [indice] 1 : R905, R955, R954 et R909. Parmi les stratégies utilisées, l'utilisation du lien pseudopeptidique Phe [exposant] 5 -Ser [exposant] 6 dans le R905, du résidue Chg [exposant] 5 dans le R909, ainsi que la méthylation de la Phe [exposant] 5 dans le R955 et R954 se sont démarqués par leur efficacité. Parmi les autres objectifs du projet se trouve l'étude des interactions entre le ligand antagoniste et le récepteur B [indice] 1 . Avec les multiples modifications utilisées, il a été possible d'augmenter notre connaissance de ces interactions et de proposer des groupements nécessaires à ces interactions.