Expression hétérologue des isoenzymes de la cyclooxygénase humaine et sélectivité d'inhibition par les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Abstract

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont couramment utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires. Ils inhibent la cyclooxygénase (COX), la première enzyme impliquée dans la biosynthèse des prostaglandines à partir de l'acide arachidonique. Puisque l'inhibition de production des prostaglandines dans les tissus, où elles jouent un rôle physiologique important, cause des effets secondaires indésirables, un inhibiteur spécifique à COX-2 aurait des avantages thérapeutiques. Dans cette étude, nous présentons une méthode qui permet de déterminer la spécificité et l'efficacité des AINS sur les COX-1 et COX-2 humaines. Nous avons démontré que l'essai d'inhibition instantanée est insuffisant pour l'analyse des AINS. Les IC$\sb{50}$ obtenus avec l'essai d'inhibition instantanée de l'indométacine et de l'aspirine ont très peu de corrélation avec les résultats rapportés en clinique. Nous avons aussi déterminé les IC$\sb{50}$ avec un essai de préincubation des AINS dont: l'acide méfénamique, l'ibuprofène, la phénylbutazone, le piroxicam, le ténoxicam, l'aspirine, l'indométacine et le NS-398 sur les deux isoenzymes de la cyclooxygénase humaine. Les composés les plus puissants pour l'inhibition de la COX-1 et de la COX-2 sont respectivement l'acide méfénamique et l'indométacine. La classe d'inhibition des anti-inflammatoires non stéroïdiens est importante lorsqu'on les compare entre eux. Ceci est le cas pour l'acide méfénamique (temps dépendant, réversible ou temps dépendant, irréversible pour la COX-1 et compétitif simple pour la COX-2) et pour le NS-398 (compétitif simple pour la COX-1 et temps dépendant, réversible pour la COX-2). L'utilisation de ce système pourra fournir beaucoup d'informations sur les AINS déjà utilisés et permettre le dépistage de nouveaux anti-inflammatoires COX-2 spécifiques. [Résumé abrégé par UMI]