Caractérisation du cholestérol cérébral, du MMP-9 et leur lien avec le profil neurophysiologique dans le Syndrome du X Fragile

Abstract

Le Syndrome du X Fragile (SXF) est la cause monogénique la plus fréquente du trouble du spectre autistique (TSA). Le SXF est causé par des mutations du gène fragile mental retardation 1 (FMR1), se traduisant par une déficience ou absence de la Fragile-X-Mental Retardation Protein (FMRP). La déficience en FMRP entraîne une augmentation de la synthèse des protéines dendritiques. En effet, le SXF est caractérisé par une altération de la morphologie dendritique et un dysfonctionnement synaptique. Ce dernier conduit à un déséquilibre entre l’excitation (glutamatergique) et l’inhibition (gabaergique) corticale. Précisément, une hyperexcitabilité corticale a été découverte chez les individus SXF, en utilisant la stimulation magnétique transcrânienne (SMT). Nos résultats préliminaires suggèrent une diminution en 24-hydroxycholestérol (24-OHC) et 27-hydroxycholestérol (27-OHC); les métabolites majeurs du cholestérol cérébral et périphérique respectivement. Une perturbation de l’homéostasie du cholestérol cérébral a été décrite dans plusieurs troubles cognitifs. Considérant le rôle essentiel du cholestérol cérébral dans la signalisation et la synaptogenèse, il est important d’explorer comment les anomalies du cholestérol cérébral se traduisent en profil neurophysiologique dans le SXF. Les objectifs principaux de ce mémoire sont : (1) quantifier les niveaux de 24-OHC et 27-OHC chez les individus SXF; (2) évaluer l’excitabilité corticale chez les individus SXF; (3) étudier l’association entre 24-OHC, 27-OHC et l’excitabilité corticale. Matériels et méthodes : Pour répondre à nos objectifs, 12 individus SXF ont été recrutés via la clinique X fragile du CHUS. Un prélèvement sanguin a été effectué suivi d’une séance de SMT. Les niveaux de 24-OHC et 27-OHC ont été quantifiés par LC-MS/MS. Les paramètres de SMT étudiés sont : l’inhibition intracorticale (SICI) et la facilitation intracorticale à long et à court terme (LICI). Des corrélations de Spearman ont été utilisées pour étudier les associations entre les niveaux d’oxysterols et les paramètres de SMT. Résultats : une corrélation positive et significative est obtenue entre le 24-OHC (rs = 0,83 ; p = 0,008), le ratio 24-OHC/27-OHC (rs = 0,65 ; p = 0,049) et la LICI chez les individus SXF. Conclusion : Nos résultats suggèrent une altération de cholestérol cérébral chez les individus SXF qui pourrait avoir un lien avec l’hyperexcitabilité observée.

Abstract: Fragile X syndrome (FXS) is the most common single-gene cause of autism spectrum disorder (ASD). FXS is caused by mutations in the fragile mental retardation 1 (FMR1) gene, resulting in a deficiency or absence of Fragile-X-Mental Retardation Protein (FMRP). FMRP deficiency results in increased dendritic protein synthesis. Indeed, FXS is characterized by an alteration of the dendritic morphology and synaptic dysfunction. The latter leads to an imbalance between cortical excitation (glutamatergic) and inhibition (GABAergic). Specifically, cortical hyperexcitability was found in FXS individuals, using transcranial magnetic stimulation (TMS). In addition, our preliminary results suggest a decrease in 24-hydroxycholesterol (24-OHC) and 27-hydroxycholesterol (27-OHC), the major metabolites of the brain and peripheral cholesterol respectively. Disturbance of brain cholesterol homeostasis has been described in several cognitive disorders. Considering the essential role of brain cholesterol in signaling and synaptogenesis, it is important to explore how brain cholesterol abnormalities translate into neurophysiological profile in FXS. The primary objectives of this study thesis are: (1) to Quantify 24-OHC and 27-OHC levels in FXS individuals; (2) to assess cortical excitability in FXS individuals; (4) to investigate the association between 24-OHC, 27-OHC, and cortical excitability. Materials and methods: In order to meet our objectives, 12 FXS individuals were recruited via the CHUS Fragile X Clinic. A blood sample was collected followed by a TMS session. On the blood sample, 24-OHC and 27-OHC were quantified by LC-MS/MS. The TMS parameters studied were intra-cortical inhibition (SICI) and intra-cortical facilitation (LICI) in the long and short term. Spearman correlations were used to study the associations between oxysterols and TMS parameters. Results: A positive and significant correlation was obtained between 24-OHC (rs = 0,83; p = 0,008), the 24-OHC/27-OHC ratio (rs= 0,65; p = 0,049), and LICI in FXS individuals. Conclusion: Our results suggest an alteration of cerebral cholesterol in FXS individuals that could be related to the observed hyperexcitability.