Effet synergique de la signalisation des BMP dans les cellules Foxl1+ et de Trp53 dans l’initiation et la progression de la carcinogenèse gastrique

Abstract

La signalisation des BMP est associée à l’homéostasie du système digestif et à la carcinogenèse gastrique. Des travaux précédents de notre laboratoire ont démontré que la perte épithéliale de la signalisation des BMP a peu d’impact sur la néoplasie alors que la perte mésenchymateuse des BMP (Bmpr1aΔFoxl1) initie la polypose gastrique, mais sans progression en carcinome. Nous observons chez ces souris une accumulation de p53 au noyau des cellules épithéliales, élément qui pourrait expliquer la limitation de la progression tumorale. Ce présent mémoire a pour but de déterminer si la perte de Trp53 dans un modèle murin dont la signalisation BMP est invalidée dans les télocytes Foxl1+ (Bmpr1aΔFoxl1;Trp53null) est suffisante pour observer une progression de la carcinogenèse gastrique. Pour ce faire, nous avons analysé les tissus gastriques des souris Bmpr1aΔFoxl1;Trp53null âgées de 90 jours tant au niveau histologique que transcriptomique afin de comprendre les éléments favorisant la progression de l’adénome au carcinome dans les estomacs Bmpr1aΔFoxl1. De plus, une évaluation de divers phénotypes associés à une initiation de la polypose fut effectuée sur ces souris âgées de 30 jours afin d’élucider le rôle de p53 dans l’initiation de la néoplasie gastrique. Nos résultats montrent que la perte de p53 permet bel et bien la progression de la carcinogenèse gastrique puisque les souris Bmpr1aΔFoxl1;Trp53null âgées de 90 jours présentent des carcinomes invasifs alors que les souris Bmpr1aΔFoxl1 du même âge ont des adénomes. Le transcriptome des carcinomes Bmpr1aΔFoxl1;Trp53null montre des signatures de diminution de la polarité cellulaire, des jonctions cellule-cellule et cellule-matrice et des signes d’une migration cellulaire agressive combinée à une perméabilité accrue des vaisseaux sanguins. Ces tumeurs présentent aussi des modulations de signalisations associées au cancer gastrique comme la voie sonic hedgehog et les cibles de MYC. Les estomacs Bmpr1aΔFoxl1;Trp53null de 30 jours montrent une initiation précoce de la polypose et des lésions prénéoplasiques comme l’atrophie des cellules pariétales, le spasmolytic peptide expressing metaplasia et la métaplasie intestinale. En conclusion, il existe une relation synergique entre la voie des BMP dans les télocytes Foxl1+ et p53 tant dans l’initiation que dans la progression de la carcinogenèse gastrique.