A continuous dryer for heat-sensitive pharmaceutical granules : design and modelling of a process development unit and investigation of a new ultrasound-assisted configuration

Abstract

Abstract : Continuous manufacturing (CM) improves productivity efficiency, flexibility and transferability among sites. However, the pharmaceutical industry still heavily relies on batch operations; extensive R&D work is required to convert current processes to continuous ones. The urgent need for a continuous drying process that fits pharmaceutical production of solid dosage in terms of productivity, flexibility and control has been identified as a research subject of great interest. In response to these industrial demands, this research project investigates whether a continuous dryer incorporating process analytical technology (PAT) can be developed for drying pharmaceutical granules with a performance equivalent or superior to current pharmaceutical batch dryers. To achieve the objective, a literature review has been done on different types of dryers from other sectors and novel drying techniques. Then, a series of experimental investigations were carried out on: 1) a novel continuous fluidized bed dryer (FBD) for drying a typical type of pharmaceutical granule, and 2) the use of high-power ultrasound as a novel process intensification technique for drying heat-sensitive materials. First, a horizontal fluidized bed equipped with a screw conveyor was selected as the target dryer. Pharmaceutical granules are often irregularly shaped and feature a large particle size distribution (PSD), thus complicating the operation of traditional continuous FBDs with smooth fluidization regimes. However, in the target process, the presence of the screw conveyor enhanced plug-flow and improved fluidization stability and homogeneity. The residence time distribution (RTD) of the solids’ flow was evaluated by the pulse-tracer injection method, and the results showed that the dispersion model and the tanks-in-series (T-I-S) model were both suitable for describing particle flow through the dryer. Furthermore, a phenomenological model was developed accordingly. A hybrid model methodology was adopted to describe the drying kinetics of the target granules: 1) a phenomenological model for the constant drying rate period, and 2) an empirical model for the falling rate period. The hybrid model was first validated by batch drying results and was then extended to the corresponding continuous drying condition. With the addition of the particle RTDs as determined in the previous experiments, a dispersion model was then developed which considers the solids’ flow as a plug-flow moving from the inlet to outlet with moderate axial dispersion, and the back-mixing term was expressed through an experimental dispersion coefficient. This model makes it possible to predict the drying performance for one type of granulation versus another. Also, with help of the model, the influences of the process parameters were studied to assist with process optimization and scale-up. As the second research subject of this work, ultrasound-assisted drying (UAD) represents a promising hybrid drying technique that according to the literature enhances drying rate and energy efficiency while preserving the quality of the materials being dried. However, the insufficiency of a scientific foundation prevents the technology from being used in practical industrial applications; researchers are not fully capable of explaining certain contradictory observations from different studies. Therefore, efforts were made to synthesize and analyze the state-of-the-art of this technology through a theoretical study, and certain explanations were suggested in a critical review. Then, a series of small-scale experiments further validated the interest in applying ultrasound to the target process, enhancing the drying efficiency without a significant impact on the physical properties of the target granules. However, because of the exorbitant attenuation of ultrasound by gases, which is a natural phenomenon, poor energy transfer efficiency is the biggest challenge when applying high-power ultrasound in a convective drying process. An innovative method of applying ultrasound to the target process was proposed in converting the screw conveyor to an ultrasonic transducer, so that the solids’ bed was in substantial contact with the ultrasonic vibrations which were distributed on the flighting. This novel way of applying ultrasound maximizes the energy transfer to the particles, and overcomes the biggest difficulty commonly know for UAD applications.

La fabrication en procédés continus améliore l'efficacité de la productivité, la flexibilité et la transférabilité entre les sites. Cependant, l'industrie pharmaceutique s'appuie encore fortement sur les opérations par lots ; d'importants travaux de recherche sont nécessaires pour convertir les procédés actuels en procédés continus. Le besoin urgent d'un procédé de séchage en continu adapté à la production pharmaceutique pour dosage en forme solide (comprimés) en termes de productivité, flexibilité et contrôle a été identifié comme un sujet de recherche d'un grand intérêt. En réponse à ces demandes industrielles, ce projet de recherche étudie si un sécheur continu intégrant la technologie d'analyse de procédé peut être développé pour le séchage de granulés pharmaceutiques avec une performance équivalente ou supérieure aux sécheurs de type batch pharmaceutiques actuels. Pour atteindre l'objectif, une revue de littérature a été faite sur des différents types de séchoirs dans les autres secteurs et les nouvelles techniques de séchage. Ensuite, une série d'études expérimentales ont été menées sur : 1) un nouveau séchoir à lit fluidisé continu pour sécher un type typique de granule pharmaceutique, et 2) l'utilisation d'ultrasons de haute puissance comme nouvelle intensification de processus technique de séchage des matériaux thermosensibles. D'abord, un lit fluidisé horizontal équipé d'un convoyeur à vis a été sélectionné comme séchoir cible. Les granulés pharmaceutiques sont souvent de forme irrégulière et présentent une grande distribution granulométrique, compliquant ainsi le fonctionnement des lits fluidisés continus traditionnels avec des régimes de fluidisation homogènes. Cependant, dans le procédé cible, la présence du convoyeur à vis a amélioré l’écoulement, amélioré la stabilité et l'homogénéité de la fluidisation. La distribution du temps de séjour du flux de solides a été évaluée par la méthode d'injection de traceur d'impulsion, et les résultats ont montré que le modèle de dispersion et le modèle de réacteurs en série étaient tous deux adaptés pour décrire le flux de particules à travers le séchoir. Une méthodologie de modèle hybride a été adoptée pour décrire la cinétique de séchage des granulés cibles : 1) un modèle phénoménologique pour la période de taux de séchage constant, et 2) un modèle empirique pour la période de taux décroissant. Le modèle hybride a d'abord été validé par les résultats de séchage batch et a ensuite été étendu à la condition de séchage continu correspondante. Avec l'ajout des distributions de temps de séjour de particules comme déterminé dans les expériences précédentes, un modèle de dispersion a ensuite été développé qui considère l'écoulement des solides comme un écoulement piston se déplaçant de l'entrée à la sortie avec une dispersion axiale modérée, et le terme de rétro mélange a été exprimé par un coefficient de dispersion expérimental. Ce modèle permet de prédire la performance du séchage pour un type de granulation versus un autre. Aussi, avec l’aide du modèle, les influences des paramètres du processus ont été étudiées pour aider à l'optimisation et à la mise à l'échelle du processus. En tant que deuxième sujet de recherche de ce travail, le séchage assisté par ultrasons représente une technique de séchage hybride prometteuse qui, selon la littérature, améliore la vitesse de séchage et l'efficacité énergétique tout en préservant la qualité des matériaux en cours de séchage. Cependant, l'insuffisance de fondement scientifique empêche l'utilisation de la technologie dans des applications industrielles pratiques ; les chercheurs ne sont pas tout à fait capables d'expliquer certaines observations contradictoires issues de différentes études. Par iii conséquent, des efforts ont été faits pour synthétiser et analyser l'état de l'art de cette technologie à travers une étude théorique, et certaines explications ont été suggérées dans une revue critique. Ensuite, une série d'expériences à petite échelle a encore validé l'intérêt d'appliquer des ultrasons au processus cible, améliorant l'efficacité du séchage sans impact significatif sur les propriétés physiques des granules cibles. Cependant, en raison de l'atténuation exorbitante des ultrasons par les gaz, qui est un phénomène naturel, une faible efficacité de transfert d'énergie est le plus grand défi lors de l'application d'ultrasons de haute puissance dans un processus de séchage par convection. Une méthode innovante d'application d'ultrasons au processus cible a été proposée en convertissant le convoyeur à vis en un transducteur à ultrasons, de sorte que le lit de solides soit en contact substantiel avec les vibrations ultrasonores qui étaient distribuées sur le vol. Cette nouvelle façon d'appliquer les ultrasons maximise le transfert d'énergie aux particules et surmonte la plus grande difficulté communément connue pour cette technologie.