La signalisation des BMPs dans les cellules FOXL1+ régule la niche des cellules souches intestinales

Abstract

Dans les cellules épithéliales intestinales, la voie de signalisation des BMPs est impliquée dans le maintien des cellules souches intestinales (CSI) et leur différenciation. Récemment, les cellules mésenchymateuses FOXL1+ ont été identifiées comme participant à la formation de la niche des CSI. Cette niche est composée de facteurs solubles et insolubles mésenchymateux et épithéliaux préservant la fonction des CSI. La perte de la voie des BMPs dans les cellules FOXL1+ favorise la formation d’un microenvironnement toxique induisant la polypose dans le colon des souris âgées de 1 an. Le but de ce mémoire est d’évaluer comment la signalisation des BMPs dans les cellules FOXL1+ module la niche des cellules souches intestinales. Dans un premier temps, nous proposons d’étudier le rôle de la voie des BMPs dans les cellules FOXL1+ sur l’homéostasie des CSI et de leurs cellules filles. Dans un second temps, nous analyserons l’impact du microenvironnement sur la polypose intestinale en utilisant un modèle murin combinant une mutation ubiquitaire du suppresseur de tumeurs Apc et une délétion de Bmpr1a dans les cellules FOXL1+. La perte du récepteur des BMPs Bmpr1a dans les cellules FOXL1+ entraine une modification architecturale des iléons des souris de 9 mois. Une diminution d’expression de Noggin dans les iléons des souris Bmpr1aΔFoxl1 corrèle avec une différenciation précoce des cellules absorbantes. De plus, la voie Wnt-β-caténine est fortement activée dans les cryptes intestinales, se traduisant par une augmentation de la prolifération cellulaire. L’expression de marqueurs de CSI comme LGR5 et SOX9 est diminuée chez les souris Bmpr1aΔFoxl1. Ces résultats montrent l’importance de la voie de signalisation des BMPs dans les cellules FOXL1+ pour le maintien des CSI. La synergie entre la mutation d’Apc et la délétion de la voie des BMPs entraine une augmentation de 3.8 fois du nombre de polypes dans le système digestif des souris âgées de 3 mois. Au niveau du colon, le nombre et la taille des polypes sont augmentés, et leur localisation est modifiée en faveur du colon distal. Le microenvironnement toxique présent chez les souris Bmpr1aΔFoxl1 potentialise donc l’effet oncogénique de la mutation d’Apc. En conclusion, la voie des BMPs dans les cellules FOXL1+ régule la production de facteurs de la niche des CSI et maintient leur homéostasie. Elle est aussi impliquée dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des entérocytes. De plus, la perte de la voie de signalisation des BMPs dans les cellules FOXL1+ potentialise l’effet oncogénique de la mutation d’Apc