Prédiction du point final de la granulation humide à l'aide de nombres adimensionnels : application dans une étude de combinaison de la granulation humide à la mousse et du séchage dans un lit fluidisé

Abstract

La granulation humide a fait l’objet de plusieurs études depuis plusieurs décennies; malgré cela, elle demeure plus un art qu’une science. Les opérateurs de production pharmaceutique ont cette connaissance tacite qui est souvent difficile à transmettre. La granulation humide est le plus souvent conduite de façon phénoménologique sans équations ou modèles mathématiques permettant de suivre ce procédé qui est pourtant le « poumon » du process de fabrication des formes posologiques solides. Par exemple, le point final de la granulation humide est détecté par la méthode du hand squezzing afin de « mesurer » qualitativement la consistance optimale de la masse humectée. La conduite de cette opération unitaire dans un vaisseau agité par fluidisation augmente encore sa complexité; le lit fluidisé est équipement versatile, mais aussi difficile à manœuvrer. Toutefois, dans ce document il a été question de suivre le contenu en eau (liant) par un outil PAT (Process Analytical Technology) implémenté dans le procédé. Par ailleurs, les solutions liantes pulvérisées au sein d’un tel vaisseau peuvent être mal distribuées du fait de leurs viscosités élevées ou encore à cause de l’apparition de passages préférentiels au sein du lit de poudres à cause d’une mauvaise agitation. La mousse aqueuse par l’intermédiaire de ses propriétés d’étalement et de drainage pourrait être une option dans un tel procédé non conventionnel de granulation humide. En combinaison avec la spectroscopie proche infrarouge, une meilleure compréhension de ces méthodes de granulation humide et de séchage pourrait être acquise. Dans le premier objectif de ces travaux, le rhéomètre Caleva® a été utilisé pour déterminer le couple optimal d’une formulation ou une poudre pharmaceutique granulée avec un liant à base de polymère, et ce sous différentes conditions opératoires (aléatoirement choisies). Ceci dans le but d’établir des nombres adimensionnels basés sur les forces visqueuses, capillaires et/ou inertielles permettant de prédire le point final de la granulation humide : la consistance optimale de la masse humectée. En effet, dans une étude préliminaire, il a été validé que la diffusion capillaire était prédominante. Ceci a constitué une base solide qui nous a permis de mieux affiner nos modèles. Le nombre capillaire a été capable de prédire de façon satisfaisante la consistance maximale de la masse humectée, peu importe le couple poudre/liant aqueux. Dans les second et troisième objectifs, de la mousse aqueuse a été produite via une buse de mélange interne air/liquide et dispensée dans le lit de particules à granuler. Un plan expérimental partiel à deux niveaux a été mis en œuvre pour générer des combinaisons de conditions opératoires dans ce procédé de granulation humide à mousse aqueuse. À travers la spectroscopie proche infrarouge et la méthode de régression par les moindres carrés partiels il a été possible de prouver la capacité d’un MicroNIR à suivre et contrôler le contenu en eau lors des opérations unitaires de granulation et de séchage. La preuve du concept a été aussi démontrée avec les observations microscopiques des granules produits à la fin du séchage à lit fluidisé.

Abstract : Wet granulation process has been studied since decades; albeit it remains more an art than a science. In pharmaceutical manufacturing, operators acquire this tacit knowledge which is hard to transfer from one individual to another. Wet granulation is the heart of the pharmaceutical manufacturing of solid oral dosage forms; and it is often conducted phenomenologically without any mathematical equations or models, both of which could help monitoring it. For example, the hand squeezing test is usually used as an end-point detection method during manufacturing to determine the optimal wet mass consistency. Wet granulation performed in a fluidized apparatus increases the complexity of the process; the fluid-bed is versatile, but very difficult to handle. Nevertheless, in this report a PAT tool was implemented through the apparatus to monitor and control the water content (binder) during the entire batch. Moreover, binder solutions delivered inside the granulator may be unevenly distributed throughout the powder bed because of their higher viscosity or the channeling occurring within the bed when the mixing intensity is low. Aqueous foam, via its drainage and spreading properties, could be an alternative to this non-conventional wet granulation process. Near infrared (NIR) spectroscopy could give a better understanding of these foam granulation and drying methods performed in a fluidized bed equipment. In the first objective of this thesis, a Caleva® rheometer is used to help determine the optimal consistency of pharmaceutical powders granulated by various polymeric binders under different experimental conditions (randomly selected). This aimed to establish dimensionless numbers based on viscous, capillary and/or inertial forces able to predict the endpoint: the optimal wet mass consistency. In fact, a preliminary study validated that the capillary diffusion was predominant, and this constituted a solid basement to better design the proposed dimensionless numbers. Capillary number was able to predict satisfactorily the optimal wet mass consistency whatever the powder/aqueous binder couple used. In the second and third objectives, aqueous foam was produced through an internal air/liquid mixing nozzle and delivered onto the powder bed. A two-level fractional factorial design was used to generate different experimental conditions for the fluidized bed foam granulation trials. The combined use of NIR spectral data and partial least squares regression was able to monitor water content during foam granulation and drying. The proof of concept was also demonstrated through the microscopic observations of granules produced at the end of the drying phase in the fluidized bed apparatus.